Transcript
Aula 1 – Introdução a Toxicologia Mitigar – diminuir e controlar. Cicuta – extrato resultante da maceração de duas plantas (coniina – ação colinérgica pós sináptica principalmente em junção neuromuscular, ou seja um efeito bloqueador/antagonista. A ativação dos receptores nicotínicos há a contração muscular. Se estes receptores são bloqueados há a paralisia flácida. Citotoxina – é um antagonista gabaérgico. O sistema GABA deprime o SNC. Quando ele é ativado causa hiperpolarização da célula, pois há um maior influxo de cloro. A citotoxina então promove a estimulação do sistema gabaérgico, ocorrendo paralisia, excitação do SNC que reflete com convulsões. DDT – organoclorado, um praguicida. Era usando para pulverizar os soldados que estavam morrendo de tifo. Ziclon B – Organofosforaros, câmara de gás nazistas. ______________________________ Paracelsius – preconizou que a dose é quem faz o veneno, ou seja, o veneno depende da dose. Toxicologia – é a ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes da exposição do organismo a substâncias químicas (medicamento), biológicas (toxina botulínica, fitotoxinas presentes em plantas) e agentes físicos (radiação). Estudo qualitativos e quantitativos de efeitos nocivos e de substâncias químicas biológicas e de agentes físicos, incluindo alterações estruturas, histológicas, alterações bioquímicas, patológicas e psíquicas em um ser vivo e seus descendentes. Pode perpetuar pela espécie, como um efeito teratogênico. Agente tóxico/Toxicante: qualquer substância química, biológica ou física que interage com o organismo vivo em geral (ser humano, cães, plantas, peixes e etc.) provocando efeitos nocivos. Pode ser um medicamento. Xenobiótico: qualquer substância estranha ao organismo, porem não necessariamente tóxica ao organismo. Um medicamento é um xenobiótico, a dose excessiva pode torná-lo um toxicante. Toxinas: são substâncias tóxicas produzidas exclusivamente por seres vivos. Como por exemplo, sapo, rãs coloridas e toxina botulínica (produzida pela bactéria clostridium botulinium), endotoxinas (produzida por bactérias), coniina (produzida por planta), micotoxinas (aflatoxina, zearalenona, produzidas por fungos que causam principalmente intoxicações alimentares a partir de grãos mal armazenados, úmidos em silos). Tetradotoxina – Presente no baiacu. Bloqueia os canais de sódio do corpo do neurônio, não ocorrendo a despolarização. A pessoa fica consciente, porém não consegue se movimentar. Toxicidade: capacidade inerente da substância química de provocar a intoxicação. A toxicidade é obtida através da DL50. A DL50 é a dose letal que mata 50% de uma população. Dose letal é sempre a dose aguda, observando dentro de 24 horas, o animal contaminado. Toxicose/Intoxicação: é o estado mórbido causado por um agente tóxico. É o conjunto de sinais e sintomas causado por agente químico ou físico. Podemos classificar os agentes tóxicos de várias formas:
Segundo o orgão que causa toxicidade: álcool é considerado hepatotóxico e o cigarro pneumotóxico. Segundo sua estrutura química: aminas aromáticas, oximas. Segundo o emprego: praguicida, medicamento, solvente. Uma mesma substância pode ser diferentes classificações. Segundo o efeito: mutagênico, teratogênico, carnonogênico. Segundo o estado físico: gás, liquido, sólido. Segundo a estabilidade química: inflamável, explosivo, inerte, estável. Segundo o mecanismo de ação: agente alquilante (se liga covalentemente) anticolinesterásico, bloqueador neuromusculares (se ligam em receptores nicotínicos).
Classificação segundo efeitos indesejáveis. Efeito colateral e efeito adverso: Efeito colateral: reação esperada. Ocorre por substâncias que tem mecanismos de ação que podem causar efeitos distintos. Efeito adverso: efeito inesperado ao administrar um toxicante. Reações idiossincráticas: são aquelas reações que tem fundo genético, como por exemplo, succinilcolina (bloqueador muscular utilizado na semelhança da d-tubocuranina). Reações alérgicas não são idiossincráticas, pois para que o indivíduo seja alérgico, ele deve ter um primeiro contato com a substância, ou seja, deve haver um primeiro contato. Toxicidade imediata/toxicidade retardadada: etilbestrol é um hormônio que antigamente era usado para tratamento de alguns cânceres (os quais são hormônios dependentes) e também anticoncepcional póscoito (pílula do dia seguinte) e como reposição hormonal para gravidez. Não é tóxica na forma aguda, mas o problema é que causa uma toxidade retardada na menina que foi exposta durante a gestação, pois causa câncer de vagina por volta dos 13 anos. Organofostorado causa morte aguda dependendo da dose, pois inibe a enzima acetilcolinesterase (AchE) na fenda sináptica, ocorrendo uma exacerbação colinérgica. Ele quebra a AchE em Ach e colina, diminuição a ação colinérgica, caso ocorra a inibição, há o aumento da acetilcolina na fenda e maior estimulação colinérgica. Isso é uma toxicidade aguda. Isso porque ocorreu uma neuropatia retardada após a exposição em doses baixas há dificuldade para andar, ficando paralitico. O etilbestrol tem toxicidade imediata e tardia. Leva também a uma reação idiossincrática. Toxicidade sistêmica/local: picada de uma abelha é toxicidade local (picada e posteriormente choque anafilático levando a uma toxicidade sistêmica). Chumbo se acumula nos ossos, não causa toxicidade nos ossos, mas sim alteração neuronal. Benzodiazepínicos causa toxicidade local, pois se acumula no tecido adiposo. Interação com agentes químicos - Efeito Aditivo: 1 + 1 = 2 duas substâncias geralmente possuem o mesmo mecanismo de ação, por exemplo: paration e dicroflor, ambos são organofosforados e atuam na inibição da acetilcolinesterase (AchE), então o efeito de ambos se soma. Se um tem efeito de 2 o outro tem efeito 3, se administrar os dois terá o efeito 5. Soma-se porque ambos atuam no mesmo receptor e mesmo sitio, agindo no mesmo receptor. - Efeito sinérgico: quando a soma do efeito de duas substâncias, o resultado é maior que a sua soma comum. Eles atuam numa mesma via que causa o efeito. Por exemplo: AINE atua na COX 1 e 2. O glicocorticoide irá agir antes a COX, atuando na fosfolipase A2, ocorrerá um efeito sinérgico, um efeito semelhante, mas aumentado no seu valor.
- Potenciação: não é sinergismo, uma das substâncias não tem efeito nenhum, ela facilita a ação do outro medicamento. Pode interferir na biotransformação da outra substância, impedindo que seja biotransformada, usando a mesma máquina enzimática de biotransformação. O sistema de enzima P450 tem mais afinidade pelo propofol do que pelo tetracloreto de carbono, tornando o tetracloreto mais biodisponível. A potenciação pode até alterar na distribuição da substância. - Antagonismo: 4 + 3 = 1. O efeito se anula. São dois agentes que interferem na resposta do organismo, esse efeito pode ser funcional (do próprio organismo, uma resposta antagônica fisiológica. Como por exemplo, do barbitúrico que deprime o SNC). Químico: reações entre compostos, também chamados de neutralização. Chumbo e o 2,3 dimercaptoptanol: o chumbo é um metal pesado com afinidade por radicais sulfidrilas, o 2,3 dimercaptoptanol possui esses radicais. É um agente quelante que serve para neutralizar a ação do chumbo. Antídoto: é uma substância que capta para si aquilo que é tóxico para o organismo. Ele tira do organismo para se complexar a ele. Pralidoximas é o antidoto para tratar uma intoxicação com organofosforado. A pralidoxima tira da aceticolinesterase do organofosforado para se ligar a ela. Antagonismo disposicional não competitivo ou farmacocinético: faz com que a substância não fique disposta. Interfere na forma que a substância pode ser absorvida ou excretada. A alcalinização da urina para excretar ácidos fracos, deve-se fazer isso porque um ácido fraco num local de pH baixo. Ao ingerir um ácido fraco (aspirina, ou um anti-inflamatório) ele tem um pKa baixo (salicilato pKa ±3), quando se encontra um pH também ácido, ele fica mais em sua forma não iônica (molecular), desta forma não é facilmente absorvida. No rim está sendo feito o contrário, o ácido fraco deve ser ionizado para que ele não seja reabsorvido. Tanto para ácidos fracos quanto para bases fracas, deve-se alcalinizar ou pode acidificar a urina para que haja maior excreção da substância. Para evitar que seja absorvido no TGI pode fazer o mesmo, quando sei que a substância tem uma maior absorção em um pH mais ácido, e para diminuir essa absorção, faço um antagonismo disposicional, dando a pessoa um cabonato, fazendo com que haja uma elevada alcalinização, aumentando o pH no estômago, evitando uma maior absorção. Fenobarbital promove indução enzimática, faz com que o sistema P450 acabe produzindo mais. Algumas substâncias que são biotransformadas no fígado são mais rápidas. Para toxicantes é bom, mas para medicamentos não, pois há uma menor biodisponibilidade. Antagonismo farmacológicos competitivo farmacodinâmico: altera o mecanismo de ação, e consequentemente o receptor, como bloqueadores que causam efeitos antagônicos (por exemplo a naloxona e morfina). A morfina se liga em receptores de 3 tipos (sigma mi e capa). O sigma é que causa maiores efeitos centrais, a naloxona se liga no mesmo receptor, mas não estimula. Ela então desloca a morfina e se ligando no lugar dela. Por exemplo para reversão de intoxicação acidental por morfina, deve-se administrar a naloxona. Características da exposição As principais vias de exposição são: respiratória, oral, dérmica e parenteral. A via oral é a principal via de exposição à xenobióticos. A via inalatória é extensa e também causa intoxicação. No usuário de droga, ele fuma o crack, pois tem um efeito rápido e imediato, do que cheirado. Fase da intoxicação Fases da exposição: via oral dérmica e respiratória, parenteal
Fase da toxicocinética: contato com a substância, tem que ser absorvida, biodistribuída, causar o efeito, ser biotransformada e ser excretada. Falta o efeito e também a fase da toxicodinâmica, revertendo na fase clínica. A fase clinica depende da frequência da exposição e o tempo de exposição. Monóxido de carbono é tóxico. A exposição pode ser:
aguda (dentro de 24 horas, sendo capaz de detectar a DL50). subaguda (28 a 30 dias para aparecer a manifestação clinica). subcrônica (o indivíduo exposto a 1 ou 3 meses). crônica (indivíduo exposto a mais de 3 meses).
Relação dose x resposta Conforme eu aumento a dose, pode aumentar o efeito indesejável. Toxicidade não existe estabilização, pois o indivíduo morre. A partir desta curva consigo determinar a DL50, sendo feita com diversos animais, e a média dos resultados dos animais determino a DL50. Experimentalmente podemos calcular este parâmetro. Não necessariamente é a metade da dose, existem variações de acordo com as características das variações às respostas dos xenobióticos. Como por exemplo, a toxicidade seletiva, no caso de antibióticos, ela é seletiva para o organismo que tem o mecanismo de ação propício para a ação tóxica daquela substância (inseticida que atua na ecdise do inseto). Diferenças entre espécies Gatos não podem receber paracetamol, pois não possuem a enzima que faz glicuronização, que faz com que o metabólito do paracetamol ser atóxico.
