Transcript
Universidade de São Paulo – USP
Faculdade de Ciências Farmacêuticas - FCF
Farmácia - Diurno
Farmacoterapia da Hipertensão Arterial
Disciplina: Farmacoterapia
Docente: Silvia Santos
Índice
Resumo: 4
Palavras-chave: 4
1. Histórico e Evolução 5
a) Histórico da hipertensão 5
b) História da medição da pressão 6
2. Fisiopatologia da doença: 7
a) Hipertensão primária: 7
b) Hipertensão secundária: 9
3. Incidência e Prevalência: 9
a) Negros e miscigenados: 11
b) Idosos: 12
c) Crianças e adolescentes: 13
4. Terapia convencional: 13
4.1. Medidas farmacológicas: 14
a) Diuréticos: 16
b) Agentes simpatolíticos: 20
c) Vasodilatadores: 26
d) Bloqueadores de canais de cálcio: 28
e) Inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA): 29
f) Antagonistas do receptor da angiotensina II: 31
4.2. Medidas não-farmacológicas: 33
a) Restrição ao sódio: 33
b) Redução de peso: 33
c) Exercícios físicos: 34
d) Evitar o fumo: 35
e) Restrição de álcool: 35
f) Restrição de cafeína: 36
g) Terapia de relaxamento: 36
h) Terapia com potássio: 36
5. Terapias alternativas: 37
6. Evolução e perspectivas de novos tratamentos: 38
Novos fármacos – Inibidores de vasopeptidase: 39
7. Referências: 39
Resumo:
A hipertensão é a mais comum doença cardiovascular. Cerca de 50
milhões de pessoas nos EUA têm pressão sangüínea sistólica e/ou diastólica
acima de 140/90. A partir dos anos 50, foi comprovada a estreita relação
entre hipertensão e desordens cardiovasculares. A hipertensão pode ser dada
por uma causa específica, onde é denominada hipertensão secundária e aflige
menos de 5% dos pacientes hipertensos; ou por uma causa inespecífica,
denominada de hipertensão essencial ou primária. A hipertensão é uma doença
que afeta em maior proporção negros e idosos. O tratamento da hipertensão
essencial visa normalizar a pressão arterial, impedir o comprometimento dos
órgãos-alvo (cérebro, coração e rins) e aumentar a sobrevida do paciente. O
tratamento compreende medidas farmacológicas e não-farmacológicas. Entre as
medidas farmacológicas, destacam-se de uma forma geral, o uso de
diuréticos, agentes simpatolíticos, vasodilatadores, bloqueadores dos
canais de cálcio, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) ou
antagonistas do receptor da angiotensina II. Entre as medidas não-
farmacológicas, destacam-se: restrição ao sódio, perda de peso, atividades
físicas, evitar fumo e bebidas alcoólicas, restrição de cafeína, terapia de
relaxamento e terapia com potássio. As terapias alternativas ainda estão em
estudos, mas foi comprovado em camundongos hipertensos a ação hipotensora
de alguns extratos e óleos essenciais, como o extrato de Berberis vulgaris
e óleo essencial de Ocimum gratissimum. Os novos estudos baseiam-se também
na comprovação da eficácia dos diferentes tratamentos com os fármacos já
existentes e associações e também na produção de novos fármacos, como
inibidores da vasopeptidase.
Palavras-chave:
hipertensão – terapia – incidência – perspectiva
1. Histórico e Evolução:
a) Histórico da hipertensão:
Baseada na dissecção de antigas múmias egípcias, a pressão arterial
alta foi um problema de saúde desde os mais antigos impérios egípcios. A
medição da pressão foi realmente inventada em 1896, mas não foi útil até os
anos 50, onde ficamos alertas sobre a importância da pressão alta como a
causa de muitas complicações atribuídas à idade avançada. Pesquisas
recentes mostraram uma relação crítica entre pressão sangüínea alta e
derrames, ataques cardíacos, insuficiência cardíaca congestiva, e doenças
vasculares, que juntos compõe a principal causa de morte nos Estados Unidos
para homens e mulheres.
A pressão sangüínea foi medida pela primeira vez por Stephen Hales em
1773. Hales também descreveu a importância do volume sangüíneo na regulação
da pressão sangüínea. A contribuição das arteríolas periféricas na
manutenção da pressão sangüínea, descrita como "tônus", foi primeiramente
descrita por Lower em 1669 e subsequentemente por Senac em 1783. O papel
dos nervos vasomotores na regulação da pressão sangüínea foi observado
pelos investigadores eminentes como Claude Bernard, Charles E. Edouard,
Charles Brown-Séquard, e Augustus Waller. Willian Dayliss avançou neste
conceito em sua monografia publicada em 1923. Cannon e Rosenblueth
desenvolveram o conceito de controle humoral da pressão sangüínea e
investigaram os efeitos farmacológicos da epinefrina. Três contribuidores
que avançaram no conhecimento dos mecanismos humorais do controle da
pressão arterial foram T. R. Elliott, Sir Henry Dale e Otto Loew.
Richard Bright, um médico que praticou na primeira metade do século
XIX, observou mudanças de hipertensão no sistema cardiovascular em
pacientes com doença renal crônica. George Johnson em 1968 postulou que a
causa da hipertrofia do ventrículo esquerdo na doença de Bright era a
presença de hipertrofia muscular em artérias menores presentes em todo o
corpo. Depois, estudos clínico-patológicos feitos pelo Sr Willian Gull e H.
G. Sutton (1872) descreveram de forma mais completa as mudanças
cardiovasculares na hipertensão. Frederick Mahomed foi um dos primeiros
médicos que sistematicamente incorporou a medida da pressão arterial como
parte da avaliação clínica.
O reconhecimento de hipertensão primária ou essencial foi creditado
pelo trabalho de Hucard, Vonbasch e Albutt. As observações de Janeway e
Walhard levaram ao reconhecimento dos danos nos órgãos-alvo, que considerou
a hipertensão como uma "assassina silenciosa". Os conceitos de renina,
angiotensina e aldosterona foram aprofundados por diversos pesquisadores no
final do século XIX e começo do século XX. Os nomes de Irwine, Page, van
Slyke, Goldblatt, Laragh e Tuttle apareceram notoriamente na literatura da
hipertensão, e seus trabalhos aumentaram nosso conhecimento sobre as bases
bioquímicas da hipertensão essencial. Cushman e Ondetti desenvolveram um
inibidor de enzima conversora que atua oralmente originado de peptídeos do
veneno de cobra e foi concretizado em uma síntese de sucesso para o moderno
anti-hipertensivo: o captopril.
b) História da medição da pressão:
O reverendo inglês Stephen Hales, interessado em saber como a seiva
atingia o topo de uma árvore, foi o primeiro a medir a pressão arterial de
uma égua doente em 1733, ao introduzir um tubo de vidro em sua artéria
crural esquerda. Ao soltar a ligadura da artéria, observou que a força do
ventrículo esquerdo elevava a coluna de sangue a 2,5 m de altura, e
oscilava de acordo com a sístole e diástole, respiração e movimentos do
animal para se desvencilhar das amarras.
Posteriormente, em 1828, Poiseulle conectou um tubo em U com mercúrio
à artéria de um cão e mostrou que a pressão arterial oscilava dentro de uma
faixa estreita e era influenciada por fatores externos, como dor e repouso.
Em 1856, o cirurgião Faivre cateterizou a artéria braquial, ligando-a
a um manômetro de Hg e detectou 115 a 120 mmHg. Começou, a partir daí, a
procura por valores de normalidade e com isso o contínuo aperfeiçoamento de
aparelhos que mediam a pressão.
O próximo pesquisador a preocupar-se com essa questão foi Riva-Rocci,
cujo aparelho compunha-se de duas partes, uma destinada a exercer
compressão sobre a artéria (manguito inflável) e outra que permitia medir a
pressão exercida (manômetro de coluna de Hg). Sua técnica consistia em
inflar o manguito até o total desaparecimento do pulso radial, seguindo-se
desinflação, até seu reaparecimento, quando então era medida a pressão
sistólica, no manômetro.
O "esfigmomanômetro de Riva-Rocci" foi a evolução lógica e
progressiva dos trabalhos iniciados por Stephen Hales e, definida a medição
sistólica, as pesquisas voltaram-se para a medida da pressão diastólica.
A forma de detecção definitiva da pressão arterial diastólica foi
feita por Korotkff (1874-1920) que assim a descreveu: "Baseado nas
observações de que, sob completa constrição, a artéria não emite sons... O
aparelho de Riva-Rocci é colocado no braço e sua pressão é rapidamente
aumentada até bloquear completamente a circulação abaixo do manguito,
quando não se ouve nenhum som do estetoscópio... Então, deixando a pressão
do manômetro da coluna de Hg cair até determinada altura. um som curto e
fraco é ouvido, o que indica a passagem de parte de onda de pulso sob o
manguito, caracterizando a pressão máxima. Deixando a pressão do manômetro
cair progressivamente, ouve-se o sopro da compressão sistólica e que se
torna novamente um som. Finalmente, todos os sons desaparecem, o que indica
livre passagem do fluxo sangüíneo ou, em outras palavras, a pressão
arterial mínima ultrapassou a pressão exercida pelo manguito. Este momento
corresponde à pressão arterial mínima."
2. Fisiopatologia da doença:
A hipertensão é uma desordem heterogênea que pode ser resultado de
uma causa específica (hipertensão secundária) ou por um mecanismo
fisiopatológico derivado de uma causa desconhecida (hipertensão primária ou
essencial). Menos de 5% dos pacientes hipertensos sofrem de hipertensão
secundária.
a) Hipertensão primária:
A hipertensão arterial essencial apresenta, na maioria das vezes,
evolução longa e caráter benigno. Existem alguns fatores, denominados
fatores de risco, que influenciam aparecimento ou piora da hipertensão, bem
como tratamento e prognóstico da doença, sem apresentar relação de causa e
efeito, sendo os mais importantes: idade, sexo, hereditariedade, raça
negra, obesidade, presença de estresse e alta ingestão de sal.
A hereditariedade é um fator de predisposição à doença, porém os
exatos mecanismos não estão suficientemente claros. A hereditariedade da
pressão arterial é estimada em cerca de 30%. Mutações em vários genes têm
sido associadas a diversas causas raras de hipertensão. As variações
funcionais do gene do angiotensinogênio parecem contribuir para alguns
casos de hipertensão essencial. Fatores ambientais (ex.: dieta de sódio,
obesidade, estresse) parecem que agem somente em pessoas geneticamente
suscetíveis.
Os mecanismos patogênicos devem levar ao aumento da resistência
vascular periférica por indução de vasoconstrição; ao aumento do débito
cardíaco ou através dos dois mecanismos, pois a pressão arterial pode ser
definida hemodinamicamente como o produto do débito cardíaco e a
resistência vascular periférica.
Na maioria dos casos, a elevação da pressão arterial está associada a
um aumento global da resistência ao fluxo sangüíneo através das arteríolas,
enquanto o débito cardíaco está habitualmente normal. A investigação
meticulosa da função do sistema nervoso autônomo, dos reflexos
barorreceptores, do sistema de renina-angiotensina-aldosterona e do rim não
conseguiu identificar anormalidade primária como causa do aumento da
resistência vascular periférica na hipertensão essencial.
Frequentemente, o único sinal da hipertensão primária é a elevação da
pressão sangüínea. O restante dos exames físicos pode estar completamente
normal. À medida que a hipertensão progride, sinais de danos em órgãos
começam a aparecer. Estes são geralmente relatados como mudanças
patológicas nos olhos, cérebro, coração, rins e veias periféricas.
Múltiplos fatores podem contribuir para o desenvolvimento da
hipertensão primária, incluindo mecanismos neurais anormais; defeitos na
auto-regulação periférica; distúrbios em sódio, cálcio, hormônio
natriurético; e más funções tanto em mecanismos humorais quanto em
mecanismos vasodepressores.
b) Hipertensão secundária:
A hipertensão secundária está associada com doença parenquimal renal
(ex: glomerulonefrites crônicas ou pielonefrites, doença policística renal,
doença do colágeno do rim, uropatia obstrutiva) ou feocromocitoma, síndrome
de Cushing, aldosteronismo primário, hipertireoidismo, mixedema, ou doença
renovascular. Pode também ser associado com o uso excessivo de álcool,
contraceptivos orais, simpatomiméticos, corticosteróides, cocaína ou
alcaçuz.
A pressão arterial elevada provoca alterações patológicas nos vasos
sangüíneos e hipertrofia do ventrículo esquerdo. Como conseqüência, a
hipertensão é a principal causa de AVC (acidente vascular cerebral), leva a
doenças das artérias coronárias com infarto do miocárdio e morte cardíaca
súbita, e é a principal contribuinte para insuficiência cardíaca,
insuficiência renal e aneurisma dissecante da aorta. Além disso, os
hipertensos apresentam maior incidência do que a população geral de
episódios isquêmicos transitórios, angina pectoris, insuficiência vascular
periférica e alterações retinianas.
Com níveis muito graves de hipertensão (sistólica 210 e/ou
diastólica 120), um subgrupo de pacientes desenvolve arteriolopatia
fulminante caracterizada por lesão endotelial e proliferação acentuada de
células na íntima, levando ao espessamento desta e, finalmente, à oclusão
arteriolar. Esta é a base patológica da síndrome de hipertensão maligna,
que está associada à doença oclusiva microvascular rapidamente progressiva
nos rins (com insuficiência renal), no cérebro (encefalopatia
hipertensiva), na retina (hemorragias, exsudatos e discedema) e em outros
órgãos.
O risco de doença cardiovascular, incapacidade e morte nos pacientes
hipertensos também aumenta bastante pelo tabagismo simultâneo e pela
elevação das lipoproteínas de baixa densidade (LDL). A coexistência da
hipertensão com esses fatores de risco aumenta a morbidade e a mortalidade
cardiovascular a um grau excessivamente cumulativo.
3. Incidência e Prevalência:
Como a pressão arterial é continuamente variável, é impossível
definir um ponto onde abaixo dele a pressão é normal e acima dele, a
pressão é considerada anormal e alta. Apesar disso, evidências de estudos
epidemiológicos claramente indicam uma forte correlação entre a pressão
sangüínea e a mortalidade e morbidade cardiovasculares. Quanto maior a
pressão maior é a probabilidade do paciente sofrer um derrame, infarto do
miocárdio, angina, distúrbio cardíaco, falha renal ou morte precoce devido
a uma causa cardiovascular. Então, é aconselhável estabelecer o que é
considerado pressão alta baseado em estudos clínicos e epidemiológicos. A
hipertensão foi definida arbitrariamente, quando a pressão sistólica for
maior que 140 mmHg e a pressão diastólica for maior que 90 mmHg.
A hipertensão é a mais comum doença cardiovascular. Cerca de 50
milhões de pessoas nos EUA têm pressão sangüínea sistólica e/ou diastólica
acima de 140/90. Estudos realizados por companhias de seguro norte-
americanas mostraram redução na sobrevida à medida que ocorre elevação da
pressão sistólica e/ou diastólica.
Por alguma razão, a prevalência da hipertensão parece que está caindo
nos Estados Unidos. A hipertensão ocorre mais frequentemente em negros
adultos (32%) do que em brancos (23%) ou Americanos Mexicanos adultos
(23%); e a morbidade e mortalidade são maiores em negros (Table 199-1).
A prevalência da hipertensão aumenta com a idade e é maior em pessoas
com baixa escolaridade. Homens e mulheres da mesma raça são afetadas
aproximadamente de formas semelhantes.
a) Negros e miscigenados:
A prevalência da hipertensão arterial na população negra é mais
elevada, bem como é maior sua gravidade, particularmente quanto à
incidência de hipertensão arterial maligna, acidente vascular encefálico e
insuficiência renal crônica. Esse comportamento pode estar relacionado a
fatores étnicos e/ou socioeconômicos. Predominam, em nosso país, os
miscigenados, uma população que pode diferir dos negros quanto às
características da hipertensão.
Recomenda-se especial atenção quanto às medidas não-medicamentosas
para os negros, principalmente redução do consumo de sal e perda de peso.
Com relação ao tratamento medicamentoso, existem evidências de que nesse
grupo de indivíduos os diuréticos têm eficácia aumentada e, assim como em
brancos, diminuem a morbidade e a mortalidade cardiovasculares. Outras
drogas, como os antagonistas dos canais de cálcio e os alfabloqueadores,
são boas opções.
A eficácia dos betabloqueadores e dos inibidores da ECA parece ser
menor na população negra americana. Para a população brasileira negra e
miscigenada, não existem dados disponíveis que permitem avaliar
adequadamente a eficácia dessas drogas.
b) Idosos:
Embora haja tendência de aumento da pressão arterial com a idade,
níveis de pressão sistólica acima de 140 mmHg e/ou de pressão diastólica
acima de 90 mmHg não devem ser considerados fisiológicos para os idosos. No
Brasil, o grupo etário de 60 anos ou mais é o que apresenta maior
crescimento na população. Estima-se que, em 2025, haverá mais de 30 milhões
de idosos no Brasil. Estudos epidemiológicos brasileiros demonstram que a
prevalência de hipertensão arterial entre idosos, à semelhança da observada
em todo o mundo, é bastante elevada. Cerca de 65% dos idosos são
hipertensos, e entre as mulheres com mais de 75 anos a prevalência de
hipertensão pode chegar a 80%.
Entre os idosos, a hipertensão sistólica isolada é a mais prevalente
e parece estar mais associada a eventos cardiovasculares que a hipertensão
diastólica ou sistólica e diastólica.
O objetivo do tratamento deve ser a redução da pressão arterial a
níveis abaixo de 140/90 mmHg, como nos indivíduos adultos jovens. Nos
pacientes com níveis muito elevados de pressão sistólica, podem ser
mantidos níveis intermediários abaixo de 160 mmHg. Nesse grupo, deve-se
iniciar o tratamento com metade da menor dose recomendada e aumentar
lentamente até atingir a dose terapêutica.
A maioria dos estudos clínicos controlados com idosos demonstrou que
a redução da pressão arterial com diuréticos e betabloqueadores diminui a
incidência de eventos cardiovasculares (acidente vascular encefálico e
insuficiência cardíaca em particular) e a mortalidade geral, mesmo em casos
de hipertensão sistólica isolada e de pacientes com mais de 80 anos
portadores de cardiopatia. Estudo recente, utilizando o antagonista dos
canais de cálcio - nitrendipina e o inibidor da enzima conversora da
angiotensina - enalapril para tratamento da hipertensão arterial sistólica
isolada do idoso, também demonstrou diminuição da morbidade e da
mortalidade cardiovasculares.
Drogas que exacerbam alterações posturais da pressão arterial (como
bloqueadores adrenérgicos periféricos, alfabloqueadores e diuréticos em
altas doses), ou que possam causar alterações cognitivas (alfametildopa),
devem ser utilizadas com cautela no idoso. O risco de interações
medicamentosas deve ser sempre lembrado, devido à alta prevalência de co-
morbidade no idoso.
c) Crianças e adolescentes:
A prevalência de hipertensão arterial em crianças e adolescentes pode
variar de 2% a 13%. Estudos epidemiológicos brasileiros têm demonstrado
prevalência de hipertensão arterial, nessa faixa etária, entre 6% e 8%.
Atualmente, considera-se obrigatória a medida da pressão arterial a partir
de 3 anos de idade, anualmente, ou antes dessa idade, quando a criança
apresentar antecedentes mórbidos neonatais, doenças renais, ou fatores de
risco familiares.
Quanto mais altos os níveis da pressão arterial e quanto mais jovem o
paciente, maior a possibilidade de ser hipertensão arterial de causa
secundária, com maior prevalência das causas renais. Atenção especial deve
ser dada à presença de fatores de riscos, tais como história familiar,
obesidade, erros dietéticos, tabagismo e sedentarismo. Cabe ressaltar a
importante associação entre excesso de peso e pressão arterial
predominantemente no adolescente. A ingestão de álcool, o uso de drogas
(particularmente a cocaína) e a utilização de hormônios esteróides,
anabolizantes e anticoncepcionais orais devem ser considerados como
possíveis causas de hipertensão arterial.
Reserva-se o uso de medicamentos aos hipertensos moderados e graves,
aos indivíduos sintomáticos, aos não-responsivos ao tratamento não-
medicamentoso e aos com evidência de dano em órgãos-alvo. A escolha das
drogas obedece aos critérios utilizados para adultos, com ressalva ao uso
de inibidores da enzima conversora da angiotensina e de antagonistas do
receptor da angiotensina II em adolescentes do sexo feminino em idade
fértil. Os betabloqueadores devem ser evitados em asmáticos, atletas
(limitação do desempenho físico) e jovens de ambos os sexos (interferência
na atividade sexual).
4. Terapia convencional:
O tratamento da hipertensão essencial visa normalizar a pressão
arterial, impedir o comprometimento dos órgãos-alvo (cérebro, coração e
rins) e aumentar a sobrevida do paciente. Inúmeros estudos têm demonstrado
eficácia do tratamento anti-hipertensivo em reduzir a morbidade e a
mortalidade pela doença, principalmente nos hipertensos graves.
O tratamento compreende medidas farmacológicas e não-farmacológicas.
A partir de valores pressóricos de 130/85 mmHg, recomenda-se a
introdução de medidas de controle não-farmacológicas. Acima dos valores
pressóricos de 140/90 mmHg, deve-se iniciar a terapêutica medicamentosa.
Nos estágios I e II da hipertensão, sem fator de risco associado, recomenda-
se o tratamento com um fármaco apenas, de uma das principais classes
terapêuticas dos fármacos anti-hipertensivos. Nos estágios II e III,
recomendam-se as associações.
Ao associar fármacos com diferentes locais de ação, objetiva-se agir
sobre vários mecanismos hipotensores. Acredita-se que vários fatores, já
mencionados, conduzam a distúrbios na regulação da pressão arterial,
ocasionando a hipertensão arterial. É difícil determinar qual o mecanismo
atuante em determinado paciente e, portanto, o esquema de tratamento é
razoavelmente empírico. No entanto, cabe ao médico identificar o melhor
esquema terapêutico para o seu paciente.
A hipertensão arterial essencial não é curável, e o paciente deverá
tomar os medicamentos durante toda a vida. Os hipertensos apresentam baixos
índices de aderência ao tratamento, muitas vezes chegando a abandoná-lo,
apesar de todos os riscos. Assim, o acompanhamento com retornos freqüentes
e as orientações corretas quanto ao uso dos medicamentos são
imprescindíveis para a aderência ao tratamento.
4.1. Medidas farmacológicas:
Os agentes anti-hipertensivos podem ser classificados de acordo com
seus locais ou mecanismos de ação (Quadro 33.1 e Fig. 18.9). Como a pressão
arterial é o produto do débito cardíaco pela resistência vascular
periférica, ela pode ser reduzida pelas ações dos fármacos na resistência
periférica e/ou no débito cardíaco. Os fármacos reduzem o débito cardíaco
inibindo a contratilidade miocárdica ou reduzindo a pressão de enchimento
ventricular. A redução na pressão de enchimento ventricular é obtida
através de ações no tônus venoso ou no volume sangüíneo através de efeitos
renais. Os agentes podem reduzir a resistência periférica atuando na
musculatura lisa para provocar o relaxamento dos vasos de resistência ou
interferindo com a atividade dos sistemas que produzem contração dos vasos
de resistência.
A utilização simultânea de substâncias com mecanismos de ação e
efeitos hemodinâmicos semelhantes em geral fornece pouco efeito adicional.
Entretanto, o uso simultâneo de agentes de diferentes classes é uma
estratégia comum para se conseguir o controle eficaz da pressão sangüínea,
enquanto os efeitos adversos dose-relacionados são reduzidos.
a) Diuréticos:
Sabe-se, há muitos anos, que a restrição dietética de sódio diminui a
pressão arterial em pacientes hipertensos. Com o advento dos diuréticos, a
restrição de sódio passou a ser considerada menos importante. Entretanto,
hoje em dia, existe um consenso geral de que o controle dietético da
pressão arterial constitui uma medida terapêutica relativamente atóxica,
que até mesmo pode ser preventiva.
Os diuréticos reduzem a pressão arterial, sobretudo ao produzir
depleção das reservas corporais de sódio. Inicialmente, reduzem a pressão
arterial ao diminuir o volume sangüíneo e o débito cardíaco: pode ocorrer
aumento da resistência vascular periférica. Depois de 6-8 semanas, o débito
cardíaco normaliza-se, enquanto a resistência vascular periférica cai.
Acredita-se que o sódio possa contribuir para a resistência vascular, ao
aumentar a rigidez dos vasos e a reatividade neural, o que está
possivelmente relacionado a um aumento da troca de sódio-cálcio, com
conseqüente aumento do cálcio intracelular. Esses efeitos são revertidos
pelos diuréticos ou pela restrição de sódio.
Os diuréticos são eficazes para reduzir a pressão arterial em 10-15
mmHg na maioria dos pacientes e, quando utilizados isoladamente,
proporcionam frequentemente um tratamento adequado para a hipertensão
essencial leve ou moderada. Nos casos mais graves de hipertensão, os
diuréticos são utilizados em associação com agentes simpaticoplégicos e
vasodilatadores para controlar a tendência à retenção de sódio causada por
esses fármacos. A responsividade vascular, isto é, a capacidade de
constrição ou dilatação, é diminuída pelas drogas simpaticoplégicas e
vasodilatadoras, de modo que, a vasculatura comporta-se como um tubo
rígido. Em conseqüência, a pressão torna-se enormemente sensível ao volume
sangüíneo. Assim, nos casos de hipertensão grave, quando são utilizadas
múltiplas drogas, a pressão arterial pode ser bem controlada quando o
volume sangüíneo estiver dentro de 95% do normal, porém torna-se
demasiadamente elevada, se o volume sangüíneo atingir 105% do normal.
a1) Diuréticos tiazídicos e agentes relacionados:
São exemplos: clorotiazida, hidroclorotiazida e clortalidona.
Os diuréticos tiazídicos mostram-se apropriados para a maioria dos
pacientes com hipertensão leve ou moderada e normalidade da função renal e
cardíaco.
Seus efeitos parecem resultar da alteração do balanço de sódio. Os
tiazídicos bloqueiam o co-transporte de sódio e cloro no túbulo distal,
inibindo dessa forma a reabsorção de 5 a 10% do sódio filtrado. O aumento
da oferta de sódio para as porções distais do néfron ocasiona aumento da
secreção de potássio.
Quando um diurético tiazídico é utilizado como único agente anti-
hipertensivo, este deve ser administrado em dose baixa. Além disso, cresce
o número de evidências de que a administração desses diuréticos no
tratamento prolongado da hipertensão deve ser realizado junto com um agente
poupador de potássio. A atenuação do efeito caliurético dos diuréticos
tiazídicos pode ser obtida através de agentes que bloqueiam os canais de
sódio na porção final do túbulo distal e no túbulo coletor (amilorida e
triantereno), pela inibição da ação da aldosterona (espironolactona) ou
pela inibição da liberação de aldosterona induzida pela angiotensina
(inibidores da enzima conversora de angiotensina ou antagonistas do
receptor angiotensina). A suplementação com potássio oral nas doses
habituais não é tão eficaz quanto à com agentes poupadores de potássio,
porém esta medida é utilizada com o uso de suplementos à base de sais de
potássio, usualmente cloreto de potássio.
Os tiazídicos são rapidamente absorvidos no trato gastrintestinal e
exibem ação em aproximadamente uma hora após administração, independente da
presença de alimentos. Geralmente apresentam ação longa, variável de
composto para composto. A excreção é no túbulo renal proximal. Atravessam a
barreira placentária e se distribuem uniformemente, apresentando grande
afinidade às proteínas plasmáticas.
Os efeitos adversos mais comumente observados com o uso de tiazídicos
são: hipopotassemia, hiperglicemia e hiperuricemia. A hipopotassemia deve
ser pesquisada e corrigida sempre que o nível plasmático estiver abaixo de
3-3,5 mEq/L, pela possibilidade de arritmias cardíacas graves, notadamente
em cardiopatias sob terapia digitálica. A hiperglicemia deve-se,
provavelmente, à inibição da secreção de insulina ou ao bloqueio da
utilização periférica da glicose. Nos pacientes diabéticos pode haver
necessidade de ajuste de dose de insulina ou dos hipoglicemiantes orais. A
hiperuricemia decorre da diminuição de excreção de ácido úrico por
contração do volume plasmático que diminui o ritmo de filtração glomerular
e aumenta a reabsorção proximal de uratos. A hiperuricemia assintomática
geralmente não requer tratamento. Os pacientes gotosos ou que desenvolvem
gota necessitarão de terapêutica específica.
a2) Diuréticos de alça:
São exemplos: ácido etacrínico, umetamida, furosemida e xipamida.
São diuréticos potentes, com ação rápida e de curta duração que
impedem a reabsorção de sódio e cloro no ramo ascendente da alça de Henle,
pelo bloqueio do co-transporte de sódio, potássio e cloreto. Esses fármacos
chegam a inibir cerca de 15-20% da carga filtrada de sódio. É controversa a
presença de ações nos túbulos proximal e distal. Geralmente são utilizados
em casos de hipertensão grave, quando são utilizados múltiplos fármacos com
propriedades de retenção de sódio; na insuficiência renal, quando a taxa de
filtração glomerular é inferior a 30 ou 40 mL/min; e na insuficiência
cardíaca ou cirrose, em que a retenção de sódio é acentuada.
Os efeitos hemodinâmicos são semelhantes aos dos tiazídicos, embora
existam evidências de alterações no fluxo sangüíneo renal.
São absorvidos prontamente no trato gastrintestinal e apresentam alta
ligação às proteínas plasmáticas. A excreção é predominantemente renal.
Quando administrados por via oral, apresentam efeito em cerca de uma hora
após a administração e por via intravenosa, após 2-10 minutos.
Comparativamente aos tiazídicos, apresentam curta duração de ação.
Os efeitos adversos mais importantes são: hipopotassemia,
hiperuricemia e hiperglicemia. Podem ocorrer sintomas de hipotensão
postural devidos à queda rápida do líquido extracelular.
a3) Diuréticos poupadores de potássio:
São exemplos: espironolactona, amilorida e triantereno.
São diuréticos fracos, frequentemente utilizados no tratamento da
hipertensão arterial em associações com tiazídicos ou diuréticos de alça,
para minimizar a hipopotassemia.
A espironolactona é antagonista da aldosterona e apresenta
metabolização hepática e excreção renal. O efeito colateral mais importante
é a hiperpotassemia que a contra-indica na insuficiência renal. É útil em
situações onde exista hiperaldosteronismo e no edema refratário.
O triantereno e a amilorida inibem a secreção de potássio, agindo
analogamente no túbulo distal. O efeito adverso mais sério é a
hiperpotassemia. Podem-se observar náuseas, vômitos e câimbras.
b) Agentes simpatolíticos:
Esses anti-hipertensivos reduzem a pressão arterial através do
bloqueio do sistema nervoso simpático em vários níveis: a) no centro
vasomotor do sistema nervoso central por fármacos de ação central
predominante; b) nas terminações nervosas, reduzindo a quantidade de
noradrenalina liberada em cada impulso nervoso através da inibição da
síntese, armazenamento ou liberação do neurotransmissor por fármacos com
ação na terminação nervosa; c) nos receptores adrenérgicos, impedindo a
interação entre neurotransmissores e seus receptores por fármacos
bloqueadores dos receptores α e/ou β-adrenérgicos.
b1) Agentes de ação central:
São exemplos: metildopa, clonidina, guanabenz e guanfacina.
A metildopa é um dos anti-hipertensivos mais conhecidos e utilizados
há mais tempo na terapêutica da hipertensão arterial. Ela é útil no
tratamento da hipertensão leve a moderadamente grave. Age no sistema
nervoso central através da α-metilnoradrenalina, que estimularia a inibição
do centro vasomotor, reduzindo o efluxo simpático com conseqüente queda da
resistência periférica e redução da pressão arterial. É provável que a α-
metilnoradrenalina atue como agonista do receptor α2- adrenérgico no tronco
cerebral, diminuindo o sinal adrenérgico vasoconstrictor para o sistema
nervoso simpático periférico. Hemodinamicamente, observam-se redução da
resistência periférica e discreta ação sobre o débito cardíaco. É bem
absorvida por via oral e a sua excreção é renal.
O efeito colateral mais freqüente é a sedação, sobretudo no início do
tratamento. Com a terapia a longo prazo, os pacientes podem queixar-se de
cansaço mental persistente e comprometimento da concentração mental. Outros
efeitos adversos importantes da metildopa consistem na obtenção de um teste
de Coombs positivo, o qual pode ocorrer em 20% dos pacientes, que às vezes
dificulta a realização de uma reação cruzada para transfusão e raramentee
está associada com anemia hemolítica, bem como hepatite e febre
medicamentosa. A interrupção da droga geralmente resulta na regressão
imediata dessas anormalidades.
A clonidina foi empregada inicialmente como descongestionante nasal.
Aparentemente seu efeito parece resultar da ativação dos receptores α2 na
região mais inferior do tronco cerebral. Também age perifericamente nos
receptores α2 pós-sinápticos. Por esta ação, observa-se elevação aguda da
pressão arterial após a administração endovenosa. É excretada inalterada,
principalmente pelos rins. Os efeitos hemodinâmicos assemelham-se aos da
metildopa. Os efeitos adversos mais freqüentes são sedação e secura na
boca. A suspensão abrupta do fármaco pode resultar em quadro grave de
hipertensão rebote com elevação dos níveis pressóricos, taquicardia e
sudorese.
b2) Agentes bloqueadores ganglionares:
É exemplo: trimetafan.
Historicamente, as drogas que bloqueiam a estimulação dos neurônios
autônomos pós-ganglionares pela acetilcolina estavam entre os primeiros
fármacos utilizados no tratamento da hipertensão. A maioria dessas drogas
não está mais disponível clinicamente, devido aos efeitos tóxicos
intoleráveis relacionados à sua ação primária. Apenas uma droga dessa
classe é ainda disponível, em virtude de sua importância como protótipo.
Os bloqueadores ganglionares bloqueiam competitivamente os receptores
colinérgicos nicotínicos nos neurônios pós-ganglionares nos gânglios tanto
simpáticos quanto parassimpáticos. Além disso, essas drogas podem bloquear
diretamente o canal da acetilcolina nicotínico, de maneira idêntica aos
bloqueadores nicotínicos neuromusculares.
O camsilato de trimetafan é administrado por via intravenosa para
aproveitar-se da sua rápida ação no tratamento da crise hipertensiva, da
dissecção da aorta e para indução de hipotensão controlada em
neurocirurgia. O efeito anti-hipertensivo do trimetafan depende, em grande
parte, do acúmulo de sangue nos vasos de capacitância. A cabeceira do
paciente deve ser inclinada para uma redução eficaz da pressão arterial.
Por outro lado, a hipotensão excessiva pode ser rapidamente tratada pela
inclinação da cama em sentido inverso.
Os efeitos adversos dos bloqueadores ganglionares consistem nas
extensões diretas de seus efeitos farmacológicos. esses efeitos incluem
tanto simpatoplegia (hipotensão ortostática excessiva e disfunção sexual)
quanto parassimpatoplegia (constipação, retenção urinária, precipitação de
glaucoma, visão turva, boca seca, etc). Essas toxicidades graves
constituíram o principal motivo para o abandono dos bloqueadores
ganglionares na terapia da hipertensão.
b3) Agentes bloqueadores dos neurônios adrenérgicos:
São exemplos: guanetidina, guanadrel e reserpina.
Essas drogas reduzem a pressão arterial, ao impedir a liberação
fisiológica normal de noradrenalina dos neurônios simpáticos pós-
ganglionares.
A guanetidina inibe a liberação de noradrenalina nas terminações
nervosas simpáticas. Esse efeito é provavelmente responsável pela maior
parte da simpatoplegia que ocorre nos pacientes. A ação hipotensora da
guanetidina no início da terapia está associada a uma redução do débito
cardíaco, devido à bradicardia e ao relaxamento dos vasos de capacitância,
sem alteração consistente na resistência vascular periférica. Com a terapia
crônica, a resistência vascular periférica diminui. A retenção de sódio e
de água pode ser pronunciada durante a terapia cm guanetidina.
A dose diária necessária para obter-se uma resposta anti-hipertensiva
satisfatória varia acentuadamente de um paciente para outro. Por essa
razão, a terapia é habitualmente iniciada com uma dose baixa, por exemplo
10 mg/dia. Normalmente a dose não deve ser aumentada a intervalos de menos
de duas semanas. Devido à longa duração de ação da droga, não é necessário
utilizar doses de manutenção mais do que uma vez ao dia.
O uso terapêutico da guanetidina está frequentemente associada a
hipotensão postural sintomática e hipotensão após exercício, sobretudo
quando o fármaco é administrado em altas doses. A guanetidina causa
comumente diarréia, em conseqüência do aumento da motilidade
gastrintestinal devido ao predomínio parassimpático no controle da
atividade do músculo liso intestinal.
A reserpina foi uma das primeiras drogas eficazes utilizada em grande
escala no tratamento da hipertensão Atualmente, é considerada uma droga
eficaz e relativamente segura para tratamento de casos de hipertensão leve
a moderada.
A reserpina bloqueia a capacidade de captação e armazenamento das
aminas biogênicas pelas vesículas transmissoras aminérgicas. Esse efeito é
observado em todo o corpo, resultando em depleção de noradrenalina,
dopamina e serotonina em neurônios tanto centrais quanto periféricos. A
depleção das aminas periféricas é provavelmente responsável por grande
parte do efeito anti-hipertensivo benéfico da reserpina, embora não se
possa afastar um componente central. Nas doses mais baixas empregadas para
o tratamento da hipertensão leve, a reserpina diminui a pressão arterial
através de uma redução do débito cardíaco e da resistência vascular
periférica.
A dose diária habitual é de menos de 1 mg, administrada por via oral
em dose única.
Nas doses baixas habitualmente administradas, a reserpina produz
pouca hipotensão postural. A maior parte dos efeitos indesejáveis da
reserpina decorre de suas ações sobre o cérebro e o trato gastrintestinal.
Com bastante freqüência, a reserpina provoca diarréia leve e cólicas
gastrintestinais, além de aumentar a secreção gástrica de ácido.
b4) Antagonistas β-adrenérgicos:
São exemplos: propranolol, metoprolol e atenolol.
São indicados, principalmente, no tratamento de hipertensão arterial,
doenças cardíacas isquêmicas, insuficiência cardíaca e certas arritmias
cardíacas. Atuam através do bloqueio dos receptores β-adrenérgicos,
impedindo a atuação das catecolaminas nesses receptores.
O propranolol é o fármaco mais conhecido do grupo e dos mais
utilizados. Apresenta igual afinidade pelos receptores β1 e β2. É um agente
muito útil para reduzir a pressão arterial em casos de hipertensão leve a
moderada. Na hipertensão grave, o propranolol mostra-se particularmente
útil para impedir a taquicardia reflexa que frequentemente ocorre em
conseqüência do tratamento com vasodilatadores diretos.
O propranolol antagoniza as catecolaminas nos receptores tanto β1
quanto β2-adrenérgicos. Sua eficácia no tratamento da hipertensão, bem como
a maioria de seus efeitos tóxicos, resultam do bloqueio β. O propranolol
diminui a pressão arterial, principalmente em decorrência de uma redução do
débito cardíaco. O bloqueio β no cérebro, no rim e em neurônios
adrenérgicos periféricos foi proposto como fator contribuinte para o efeito
anti-hipertensivo observado com os bloqueadores dos receptores β. O
propranolol inibe a estimulação da produção de renina pelas catecolaminas.
É provável que o efeito do propranolol se deva, em parte, à depressão do
sistema de renina-angiotensina-aldosterona. Apesar de ser mais eficaz para
pacientes com atividade elevada da renina plasmática, o propranolol também
reduz a pressão arterial em pacientes hipertensos com atividade da renina
normal ou até mesmo baixa. É possível que os β-bloqueadores também atuem
sobre os receptores β-adrenérgicos pré-sinápticos periféricos, reduzindo a
atividade nervosa simpática vasoconstritora. Em casos de hipertensão leve a
moderada, o propranolol produz uma redução significativa da pressão
arterial, sem hipotensão postural proeminente.
Em geral, inicia-se o tratamento da hipertensão, com 80 mg/dia, em
doses fracionadas. A posologia anti-hipertensiva eficaz varia de 80 a 480
mg/dia. A bradicardia em repouso e a redução da freqüência cardíaca durante
o exercício constituem indicadores do efeito β-bloqueador do propranolol.
As medidas dessas respostas podem ser empregadas como diretrizes para
regular a posologia. O propranolol pode ser administrado uma ou duas vezes
ao dia.
Os principais efeitos tóxicos do propranolol resultam do bloqueio dos
receptores β cardíacos, vasculares ou brônquicos. Dessas extensões
previsíveis da ação β-bloqueadora, as mais importantes ocorrem em pacientes
com redução da reserva miocárdica, asma, insuficiência vascular periférica
e diabetes. Quando se suspende o propranolol depois de seu uso regular
prolongado, alguns pacientes apresentam uma síndrome de abstinência, que se
manifesta por nervosismo, taquicardia, aumento da intensidade da angina ou
elevação da pressão arterial. O propranolol também produz uma baixa
incidência de efeitos que não são claramente atribuíveis ao bloqueio β,
incluindo diarréia, constipação, náusea e vômitos. Não raramente, os
pacientes em uso de propranolol queixam-se de efeitos sobre o sistema
nervoso central, que lembram aqueles causados pela metildopa e clonidina,
incluindo pesadelos, fadiga, depressão mental e insônia. Por fim, o
propranolol pode aumentar os níveis plasmáticos de triglicerídeos e
diminuir o HDL-colesterol, o que pode, teoricamente, contribuir para a
aterogênese.
b5) Antagonistas α-adrenérgicos:
São exemplos: prazosina, terazosina, doxazosina, fenoxibenzamina e
fentolamina.
São utilizados no tratamento da hipertensão arterial e da
insuficiência cardíaca congestiva. Ao atingir a terminação nervosa, o
impulso nervoso determina liberação de noradrenalina. Parte desse mediador
atua nos receptores pós-sinápticos, chamados α1, e promove vasoconstrição.
De outro lado, o mediador atua nos receptores pré-sinápticos, denominados
α2, e bloqueia a liberação de noradrenalina, exercendo retroalimentação
negativa. Os antagonistas dos receptores α1 atuam predominantemente nos
receptores α1, inibem a vasoconstricção produzida pela noradrenalina e não
impedem a retroalimentação negativa. Os antagonistas dos receptores α-
adrenérgicos diminuem a resistência arteriolar, causando redução dos níveis
pressóricos. Desencadeiam taquicardia reflexa, retenção hídrica e salina
que podem levar a perda parcial ou total do efeito anti-hipertensivo do
grupo. Também aumentam a capacitância venosa, que pode induzir hipotensão
ortostática. Constituem fármacos utilizados no tratamento da hipertensão
arterial, geralmente associada a diuréticos.
A principal preocupação com relação ao uso dos antagonistas do
receptor α1-adrenérgicos na hipertensão é denominado fenômeno de primeira
dose, que é uma hipotensão ortostática sintomática que ocorre dentro de 90
minutos após a dose inicial do agente, ou quando a dosagem é rapidamente
aumentada. O efeito ocorre em até 50% dos pacientes, aparecendo
particularmente naqueles que já estão em uso de um diurético ou de um
antagonista do receptor β-adrenérgico. Após as primeiras poucas doses, os
pacientes desenvolvem tolerância a esta acentuada resposta hipotensiva.
Os antagonistas do receptor α1-adrenérgico podem ser utilizados no
tratamento da hipertensão de qualquer grau, mas não costumam ser eficazes
por si, exceto nos pacientes com hipertensão branda a moderada. Os
diuréticos e os antagonistas do receptor β-adrenérgico aumentam a eficácia
dos bloqueadores α1. Prazosina não é o agente de escolha para os pacientes
com feocromocitoma, pois uma resposta vasoconstritora à adrenalina ainda
pode ocorrer da ativação dos receptores vasculares α2-adrenérgicos não
bloqueados.
b6) Antagonistas adrenérgicos mistos:
É exemplo: labetalol.
Este tipo de anti-hipertensivo apresenta a propriedade de bloquear
tanto os receptores α como os β-adrenérgicos. A relação entre os efeitos α
e β após a administração oral é de aproximadamente 1:3.
O labetalol é agente hipotensor potente, útil no tratamento da
hipertensão essencial e de outros efeitos cardiovasculares associados ao
feocromocitoma e no tratamento da hipertensão rebote que ocorre com a
interrupção abrupta da clonidina e de outros anti-hipertensivos. O efeito
adverso mais significante do fármaco é a tontura, que algumas vezes está
associada a hipotensão postural. Compartilha efeitos adversos e precauções
comuns aos α e β-bloqueadores.
c) Vasodilatadores:
São fármacos estrutural e quimicamente diferentes, cuja similaridade
está na ação sobre a musculatura vascular, sem mediação direta do sistema
nervoso autônomo ou humoral. De acordo com o local predominante de ação, os
vasodilatadores são classificados em: a) arteriais e b) arteriais e
venosos.
Os vasodilatadores são fármacos potentes utilizados no tratamento da
hipertensão arterial, geralmente associados a diuréticos e β-bloqueadores.
Os de administração parenteral (diazóxido e nitroprussiato de sódio) são
úteis nas emergências hipertensivas.
c1) Arteriais:
São exemplos: hidralazina, minoxidil e diazóxido.
A hidralazina age principalmente sobre vasos de resistência,
produzindo queda da resistência vascular sistêmica e paralelamente aumento
do débito cardíaco e freqüência cardíaca. Isoladamente produz aumento da
atividade de renina e retenção hídrica por aumento do tono simpático,
secundário à vasodilatação. O fármaco é bem absorvido por via oral. É
metabolizado no fígado, sendo que grande parte é metabolizada na sua
primeira passagem pelo fígado através de múltiplos sistemas enzimáticos. A
meia-vida biológica varia de 3 a 8 horas.
Os efeitos adversos mais comuns e freqüentes são palpitações,
cefaléias, sudorese, tremor de extremidades e congestão nasal, que são
diminuídos após uso crônico. Pela ação taquicardizante e pelo aumento do
débito cardíaco, a hidralazina pode precipitar episódios anginosos em
indivíduos com insuficiência coronariana; o uso concomitante de β-
bloqueadores pode reduzir este efeito indesejável.
O minoxidil é potente vasodilatador de ação predominantemente em
território arterial. Comparativamente é mais potente que a hidralazina. Seu
uso restringe-se ao tratamento da hipertensão grave e resistente à
terapêutica habitual. O fármaco é bem absorvido por via oral e a sua meia-
vida biológica é de 4 horas, mas o efeito hipotensor permanece por até 24
horas. A metabolização é hepática e a sua excreção é renal. Produz
frequentemente hipertricose, assim como derrame pericárdico, ambos
reversíveis com a supressão da terapêutica.
c2) Arteriais e venosos:
É exemplo: nitroprussiato de sódio.
O nitroprussiato de sódio é um poderoso vasodilatador administrado
por via parenteral, utilizado no tratamento de emergências hipertensivas,
bem como na insuficiência cardíaca grave. O nitroprussiato dilata os vasos
tanto arteriais quanto venosos, produzindo uma redução da resistência
vascular periférica e do retorno venoso. A ação ocorre em conseqüência da
ativação da guanilil ciclase, através da liberação de óxido nítrico ou
através da estimulação direta da enzima. Em conseqüência, ocorre aumento do
GMPc intracelular, relaxando o músculo liso vascular.
Na ausência de insuficiência cardíaca, a pressão arterial diminui,
devido à redução da resistência vascular, enquanto o débito cardíaco não é
alterado, ou diminui ligeiramente.
O nitroprussiato é rapidamente metabolizado pela sua captação nos
eritrócitos, com liberação de cianeto. Por sua vez, o cianeto é
metabolizado pela enzima mitocondrial rodanase, na presença de doador de
enxofre, em tiocianato. O tiocianato é distribuído no líquido extracelular
e lentamente eliminado pelo rim. O nitroprussiato reduz rapidamente a
pressão arterial, porém seus efeitos desaparecem dentro de 1-10 minutos
após a suspensão do fármaco. É administrado por infusão contínua. O
nitroprussiato de sódio em solução aquosa é sensível à luz, portanto, deve
ser preparado logo antes de cada administração e coberto com papel de
alumínio. Tipicamente, a terapia é iniciada com uma dose de 0,5 μg/kg/min,
que pode ser aumentada até 10 μg/kg/min, se necessário, para o controle da
pressão arterial. As velocidades maiores de infusão, se forem mantidas por
mais de uma hora, podem resultar em efeitos tóxicos. Em virtude da sua
eficácia e do rápido início de seu efeito, o nitroprussiato deve ser
administrado através de uma bomba de infusão, sendo a pressão arterial
continuamente monitorizada através de registro intra-arterial.
A toxicidade mais grave está relacionada ao acúmulo de cianeto; em
conseqüência disso, foi relatada a ocorrência de acidose metabólica, de
arritmias, hipotensão excessiva e morte. A administração de tiossulfato de
sódio como doador de enxofre facilita o metabolismo do cianeto. A
hidroxicobalamina combina-se com cianeto, formando cianocobalamina atóxica.
Ambos têm sido indicados para a profilaxia ou o tratamento do envenenamento
por cianeto durante a infusa de nitroprussiato.
d) Bloqueadores de canais de cálcio:
Os bloqueadores dos canais de cálcio atuam através da inibição da
entrada de cálcio na célula ligando-se aos canais lentos voltagem-
dependentes na membrana celular. Nesses canais existem sítios de ligação
específicos, onde se ligam aos fármacos bloquadores de cálcio. Os
bloqueadores de cálcio reduzem a pressão arterial pela redução da
resistência periférica vascular resultante do relaxamento da musculatura
lisa vascular.
Esses fármacos apresentam eficácia anti-hipertensiva elevada com
controle rápido dos valores pressóricos.
Os bloqueadores dos canais de cálcio são compostos de estrutura
heterogênea, divididos em quatro classes:
d1) Fenilalquilaminas:
É exemplo: verapamil.
O verapamil tem maior efeito sobre o coração e pode diminuir a
freqüência e débito cardíacos.
d2) Diidropiridínicos:
São exemplos: nifedipina, nicardipina, isradipina, amlodipina,
felodipina, nisoldipina e nimodipina.
A nifedipina e os outros agentes diidropiridínicos são mais seletivos
como vasodilatadores e exercem menos efeito depressor cardíaco do que o
verapamil e o diltiazem. A ativação simpática reflexa, com leve
taquicardia, mantém ou aumenta o débito cardíaco na maioria dos pacientes
que fazem uso de diidropiridinas. Embora exista ainda alguma controvérsia
quanto à causa, recomenda-se que a nifedipina de ação curta não seja
utilizada para hipertensão, só para casos de emergência de hipertensão
grave. Os bloqueadores dos canais de cálcio de liberação prolongada ou
aqueles com meias-vidas longas proporcionam um controle mais uniforme da
pressão arterial e são mais apropriados para o tratamento da hipertensão
crônica.
A nifedipina, administrada oralmente, começa a atuar em 30 minutos,
persistindo por até 12 horas; por via sublingual, inicia sua ação em 3
minutos. A biotransformação é hepática e a sua excreção, renal. Os
principais efeitos adversos são: rubor facial, cefaléia, edema de membros
inferiores e distúrbios sexuais, efeitos estes geralmente de pequena monta,
que raramente provocam a suspensão do tratamento.
A nicardipina intravenosa é disponível para o tratamento da
hipertensão quando a terapia oral não é possível, embora o verapamil e o
diltiazem por via parenteral possam ser utilizados para a mesma indicação.
Tipicamente, a nicardipina é administrada na forma de infusão, numa taxa de
2-15 mg/h.
d3) Benzotiazepínicos:
É exemplo: diltiazem.
O diltiazem possui ações intermediárias.
d4) Diarilaminopropilamínico:
É exemplo: bepridil.
e) Inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA):
São exemplos: captopril, enalapril, lisinopril, quinapril, ramipril,
benazepril, fosinopril.
Os inibidores da enzima conversora de angiotensina constituem uma
classe de fármacos utilizados para o tratamento da hipertensão arterial e
da insuficiência cardíaca congestiva. Atuam inibindo a enzima conversora
(dipeptidil carboxipeptidase), que promove a transformação da angiotensina
I em angiotensina II (potente vasoconstritor) e degrada as cininas
(substâncias vasodilatadoras). Existe também inibição da produção de
aldosterona, pois sua liberação é estimulada pela angiotensina II. Esses
fármacos promovem vasodilatação tanto pela diminuição da quantidade de
angiotensina II como pelo acúmulo de cininas, além de promoverem natriurese
por diminuição da quantidade de aldosterona. Ambos os mecanismos citados
contribuem para o efeito anti-hipertensivo do grupo. Além disso, os
inibidores da ECA aumentam a eficácia dos fármacos diuréticos. Isto
significa que até mesmo quantidades muito pequenas de diuréticos melhoram,
de forma substancial, a eficácia anti-hipertensiva dos inibidores da enzima
conversora de angiotensina e, por outro lado, o uso de altas doses de
diuréticos junto com os inibidores da ECA levam à redução excessiva na
pressão sangüínea e à perda de sódio em alguns pacientes.
Os inibidores da ECA parecem fornecer uma vantagem especial no
tratamento dos pacientes com diabetes, tornando lento o desenvolvimento da
glomerulopatia diabética. Além disso, mostraram-se eficazes na redução da
progressão de outras formas de doença renal crônica, como
glomerulosclerose; e muitos desses pacientes também são hipertensos. Um
inibidor da ECA é provavelmente o agente inicial preferido no tratamento
dos pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda. Os
pacientes com hipertensão e cardiopatia isquêmica que apresentam
anormalidades na função sistólica do ventrículo esquerdo são candidatos
para o tratamento com inibidores da ECA.
O captopril foi o primeiro agente desenvolvido para o tratamento da
hipertensão. Desde então, outros agentes já estão disponíveis na
terapêutica: enalapril, lisinopril, quinapril, ramipril, fosinopril,
trandolapril e perindropil.
O captopril e enalapril são dois inibidores conhecidos da enzima
conversora que apresentam fórmula estrutural semelhantes, sendo que o
enalapril difere do captopril por não apresentar grupo sulfidril terminal.
Ambos são bem absorvidos por via oral e são excretados pelo rim. O
enalapril após absorção oral sofre hidrólise no fígado, transformando-se no
ácido enalaprilato, forma ativa do fármaco.
Os portadores de hipertensão renovascular, bem como pacientes com
hipertensão grave e hipertensão resistente com concentração plasmática
elevada de renina, beneficiam-se substancialmente com a inibição da enzima
conversora de angiotensina. Evidências mostraram que tanto o captopril como
o enalapril são efetivos no tratamento de hipertensão leve e moderada com
ou sem terapêutica diurética associada.
Após a dose inicial, os inibidores de ECA podem causar considerável
queda na pressão arterial de alguns pacientes. Assim, a terapia deve ser
iniciada sempre com doses baixas.
O captopril e o enalapril, quando utilizados em dosagens
equivalentes, apresentam incidência semelhante dos mesmos efeitos adversos.
Os inibidores da enzima conversora da angiotensina induzem tosse seca em 2
a 20% dos pacientes. É o efeito colateral mais comum. Proteinúria de causa
desconhecida costuma aparecer mais frequentemente em pacientes com doença
renal prévia, surgindo nos primeiros meses de tratamento; pode regredir
espontaneamente e ocasionalmente levar à interrupção do tratamento.
Hiperpotassemia pode ocorrer como conseqüência do hipoaldosteronismo
induzido pelo fármaco. Também são descritos os seguintes efeitos adversos:
perda transitória do paladar, perda de peso, reações alérgicas cutâneas,
positividade de anticorpos antinucleares, neutropenia, agranulocitoses,
náuseas e irritação gástrica. Pode ocorrer insuficiência renal aguda em
pacientes com estenose bilateral da artéria renal. O angioedema é um efeito
adverso sério e potencialmente fatal dos inibidores da enzima conversora de
angiotensina, de ocorrência rara. Os pacientes devem ser alertados para a
suspensão do uso desses fármacos na presença de sinais de angioedema. Os
inibidores da enzima conversora não devem ser usados durante a gravidez,
portanto, mulheres em idade fértil devem ser alertadas.
f) Antagonistas do receptor da angiotensina II:
São exemplos: losartan, irbesartan, condesartan, valsartan e
telmisartan.
A angiotensina II, substância efetora do sistema renina-angiotensina-
aldosterona, formada a partir da conversão da angiotensina I pela enzima
conversora da angiotensina, desempenha papel importante na regulação da
pressão arterial e na manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico. Este
peptídeo interage com dois tipos de receptores denominados AT1 e AT2, que
pertencem à grande família dos receptores acoplados à proteína G,
amplamente distribuídos no organismo.
As múltiplas ações fisiológicas da angiotensina II – vasoconstrição,
liberação de aldosterona, reabsorção de sódio pelos túbulos proximais,
efeitos tróficos e efeitos cronotrópicos e inotrópicos positivos – parecem
dependerem da interação desse peptídeo com os receptores AT1, que são
expressos no coração, nos rins e pulmões entre outros tecidos. Os
receptores AT2, cuja expressão é bastante significativa no período fetal,
são menos abundantes que os receptores AT1 na fase adulta. Alguns estudos
sugerem ainda que esses receptores sejam expressos somente em condições de
injúria. Os efeitos fisiológicos produzidos pela ativação dos receptores
AT2 não são totalmente conhecidos, entretanto alguns autores têm
demonstrado que a ativação desses receptores pode promover um efeito contra-
regulador sobre os efeitos produzidos pela ativação dos receptores AT1.
Os bloqueadores dos receptores de angiotensina II são uma nova classe
de anti-hipertensivos que bloqueiam seletivamente os receptores AT1, sem
ativação nos receptores AT2. O primeiro antagonista dos receptores AT1 foi
o losartan, posteriormente outros compostos foram desenvolvidos como o
irbesartan, condesartan, valsartan e, mais recentemente, o telmisartan. O
efeito anti-hipertensivo dos antagonistas é comparável a outros agentes
anti-hipertensivos. São fármacos seguros e apresentam efeitos adversos
comparáveis aos dos inibidores da enzima conversora de angiotensina. O
mecanismo de ação desses agentes se deve possivelmente à estimulação dos
receptores AT2 pela angiotensina II que se acumula em conseqüência do uso
dos antagonistas seletivos.
O losartan é ativo por via oral e extensamente metabolizado; seu
principal metabólito, o ácido 5-carboxílico, é ativo. A meia-vida do
losartan é cerca de 2 horas, enquanto a do metabólito é de 6-9 horas. A
dose inicial típica é de 50 mg/dia, com faixa posológica habitual de 25-100
mg/dia.
4.2. Medidas não-farmacológicas:
As modificações no estilo de vida para reduzir a pressão sangüínea
deveriam ser as medidas iniciais para pacientes jovens com hipertensão
moderada e com nenhum outro fator de risco cardiovascular. Estas
modificações no estilo de vida do paciente devem ser continuadas na terapia
farmacológica também.
a) Restrição ao sódio:
As dietas ricas em sal estão associadas a alta prevalência de
hipertensão. Na maioria dos pacientes hipertensos hospitalizados, a
restrição rigorosa de sal reduz a pressão sangüínea; este método de
tratamento era realizado antes do desenvolvimento dos agentes anti-
hipertensivos. Entretanto, a restrição rigorosa de sal não é prática em
termos de aceitação pelo paciente. Vários estudos mostraram que a restrição
moderada na ingestão de sal para cerca de 5g/ dia (2 g de sódio) reduz, em
média, a pressão sangüínea sistólica em 12 mmHg, e a diastólica em 6 mmHg.
Quanto mais alta a press]ao sangüínea inicial, maior a resposta. Além
disso, os indivíduos com mais de 40 anos de idade respondem mais ao efeito
hipotensivo da restrição moderada de sal. Embora nem todos os pacientes
hipertensos respondam à restrição de sal, esta intervenção é benigna e pode
ser facilmente tentada como abordagem inicial em todos os pacientes com
hipertensão branda. Um benefício adicional da restrição de sal é a melhor
resposta a alguns agentes anti-hipertensivos.
b) Redução de peso:
Fatos:
- A hipertensão é de duas a três vezes mais prevalente em pessoas acima do
peso comparada com pessoas de peso normal.
- 60% das pessoas hipertensivas estão acima do peso.
- A perda de peso diminui a pressão sangüínea em 60 a 80% para pessoas
acima do peso.
- A obesidade está associada com a resistência à insulina e
hiperinsulinemia. A hiperinsulinemia pode estar envolvida com a patogênese
da hipertensão, assim como a hiperlipidemia.
- Dietas com baixa proporção de gordura e com alta proporção
poliinsaturados/ saturados mostraram que diminuem a pressão sangüínea em
indivíduos hipertensos. Mais do que isso, a diminuição do consumo a gordura
saturada e colesterol são importantes como medida inicial para o tratamento
da hiperlipidemia. A hiperlipidemia é o maior fator independente de risco
para a doença coronariana. Este risco é maior para pessoas hipertensivas.
- 30 a 60% dos pacientes hipertensos são sensíveis a sal. Neste grupo, a
pressão sangüínea irá cair para uma média de 10 mmHg se o consumo de sal
for reduzido de 12 g diárias para 6 g diárias.
A obesidade e a hipertensão estão estreitamente relacionadas, e o
grau de obesidade está positivamente relacionado com a incidência de
hipertensão. Os indivíduos obesos e hipertensos podem reduzir sua pressão
sangüínea ao reduzir seu peso corporal independente de alteração no consumo
de sal. O mecanismo através do qual a obesidade provoca hipertensão é
obscuro, mas a secreção aumentada de insulina na obesidade poderia resultar
em aumento insulino-mediado da rabsorção tubular renal de sódio e na
expansão do volume extracelular. A obesidade também está associada a
aumento da atividade do sistema nervoso simpático, que é revertido pela
perda de peso. Para muitos é difícil manter a perda de peso. Uma combinação
de exercícios físicos aeróbicos e aconselhamento nutricional aumentam a
participação e adesão do paciente ao tratamento.
c) Exercícios físicos:
O aumento da atividade física reduz a taxa de doença cardiovascular
nos homens. Não se sabe se este efeito benéfico é secundário a uma resposta
anti-hipertensiva ao exercício. A falta de atividade física está associada
a maior incidência de hipertensão. Embora nem sempre sejam observadas
alterações consistentes na pressão sangüínea, estudos meticulosamente
controlados mostraram que a realização regular de exercícios isotônicos
(corrida, caminhada, natação e ciclismo) reduz as pressões sistólica e
diastólica em cerca de 100 mmHg. O mecanismo através do qual o exercício
pode reduzir a pressão sangüínea não está claro, mas foram documentadas
várias alterações hemodinâmicas e humorais. A realização regular de
exercícios isotônicos reduz o volume sangüíneo e as catecolaminas
plasmáticas e eleva as concentrações plasmáticas do fator natriurético
atrial. O efeito benéfico dos exercícios pode ocorrer em indivíduos que não
apresentem alterações no peso corporal ou na ingestão de sal durante o
período de tratamento.
A prática de exercícios físicos também é benéfica para a perda de
peso, diminuição de triglicérides plasmáticos e determina sensibilidade à
insulina. Uma atividade regular de exercícios físicos diminuem a pressão
sangüínea e o colesterol total e o LDL, aumentando também os níveis de HDL.
Um programa de atividades físicas deve ser iniciado gradualmente e pode
controlar a pressão sangüínea, sem a necessidade de medidas farmacológicas,
para pacientes com hipertensão moderada.
d) Evitar o fumo:
O fumo aumenta o risco de câncer e doenças pulmonares e dobra o risco
de doenças cardiovasculares. Embora a pressão sangüínea oficial não difere
para os fumantes, 24 horas de monitoramento ambulatorial na pressão
sangüínea mostrou que fumantes apresentaram pressão arterial maior no
período do dia, particularmente os caucasianos acima de 50 anos. Estudos
também mostraram que o fumo interfere na redução da pressão arterial
causada pelo uso de propranolol em pessoas negras.
e) Restrição de álcool:
O consumo de álcool pode elevar a pressão sangüínea, mas não se sabe
qual o volume de álcool que precisa ser consumido para a ocorrência deste
efeito. O consumo intenso de álcool aumenta o risco de AVC, mas não de
coronariopatia. Na realidade, a ingestão de pequenos volumes de álcool
protege contra o desenvolvimento de coronariopatia. O mecanismo que eleva a
pressão sangüínea é desconhecido, mas envolve o aumento do transporte de
cálcio nas células musculares lisas vasculares. A ingestão excessiva de
álcool também leva à pouca obediência com os esquemas anti-hipertensivos.
Todos os pacientes hipertensos devem ser aconselhados a limitar o consumo
de etanol para não mais que 30 mL/dia.
f) Restrição de cafeína:
A cafeína aumenta a pressão sangüínea em pessoas que não têm o hábito
de consumir regularmente metilxantinas, enquanto que, um consumo habitual
de cafeína pode estar associado com o desenvolvimento da completa
tolerância a este efeito na pressão. Entretanto, o monitoramento
ambulatorial da pressão sangüínea para consumidores habituais de café
demonstrou um aumento significativo na pressão sangüínea. Devido ao seu
potencial no aumento da pressão, pacientes hipertensos devem ser
recomendados a tomarem duas xícaras de café, no máximo, por dia e evitarem
o consumo de café antes da medição de sua pressão sangüínea.
g) Terapia de relaxamento:
A constatação de que os estímulos estressantes prolongados podem
causar hipertensão contínua nos animais deu credibilidade à possibilidade
de que a terapia de relaxamento reduz a pressão sangüínea em alguns
pacientes hipertensos. Alguns estudos geraram resultados positivos, mas em
geral a terapia de relaxamento tem efeitos inconsistentes e modestos na
pressão sangüínea. Além disso, a eficácia prolongada deste tratamento é
difícil de se demonstrar, talvez em parte porque os pacientes precisariam
ser muito motivados a responder à terapia de relaxamento. Apenas os
pacientes com hipertensão branda que desejam tentar este método devem ser
encorajados; esses pacientes devem ser acompanhados e devem receber
tratamento farmacológico, se necessário.
h) Terapia com potássio:
Nos pacientes hipertensos, existe uma relação positiva entre sódio
corporal total e a pressão sangüínea, e uma relação negativa entre potássio
corporal total e pressão sangüínea. Além disso, a ingestão nutricional, as
concentrações plasmáticas e a excreção urinária de potássio são reduzidas
em várias populações de indivíduos hipertensos. O aumento da ingestão de
potássio poderia reduzir a pressão sangüínea aumentando a excreção de
sódio, suprimindo a secreção de renina, causando dilatação arteriolar
(possivelmente estimulando a atividade Na+, K+-ATPase e reduzindo as
concentrações intracelulares de Ca2+) e comprometendo a resposta aos
vasocontrictores endógenos. Em ratos hipertensos, a suplementação com
potássio reduz a pressão sangüínea e diminui a incidência de AVC,
independente da pressão sangüínea. Nos pacientes com hipertensão branda, a
administração de suplementos orais de potássio de 48 mmol/dia reduz as
pressões sistólica e diastólica. A suplementação com potássio também
protege contra ectopia ventricular e AVC. Com base em todos esses dados,
parece prudente utilizar uma dieta com alto teor de potássio junto com
restrição moderada de sódio no tratamento não-farmacológico da hipertensão.
Entretanto, uma dieta hipersódica não deve ser recomendada para os paciente
em uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina.
5. Terapias alternativas:
Estudos recentes comprovaram o efeito hipotensor de extratos em
camundongos hipertensos induzidos por acetato de deoxicorticosterona
(DOCA). Pesquisadores da Universidade de Masshad, Irã, comprovaram que a
ação hipotensora do extrato aquoso obtido do fruto de Berberis vulgaris em
camundongos hipertensos foi devido aos seus efeitos vasodilatadores
endotelial-independentes. E, pesquisadores da Universidade Federal de
Pernambuco estudaram o efeito do óleo essencial obtido de folhas de Ocimum
gratissimum e seu principal constituinte, o eugenol, em camundongos
hipertensos. Os efeitos observados com este tratamento foram: hipotensão e
bradicardia. Os resultados mostraram que os tratamentos intravasculares com
o óleo essencial de Ocimum gratissimum ou eugenol diminuíram a pressão
arterial em camundongos conscientes hipertensos pelo uso de sal de DOCa.
Estes efeitos parecem estar mais relacionados com o aumento do relaxamento
vascular do que com o aumento da atividade do sistema nervoso simpático
neste modelo hipertensivo.
Outro estudo baseou-se em pesquisas de dados sobre os efeitos dos
produtos naturais na pressão sangüínea. Casos e mecanismos de ação
claramente definidos mostraram fortes evidências da habilidade de Ephedra e
alcaçuz aumentarem a pressão sangüínea. A coenzina Q (10) mostrou-se eficaz
na diminuição da pressão sistólica e diastólica, mas o mecanismo de ação
não está claramente elucidado.
Um grupo de estudos da Dinamarca acredita no poder da medicina
holística no tratamento de problemas de saúde que não têm uma causa
definida, como a hipertensão, por exemplo. As ferramentas da medicina
holística baseiam-se na melhoria da qualidade de vida do paciente, onde
pode ser trabalhado seu amor, seu propósito de vida, e o modo como ele usa
seus talentos, sua mente, seus sentimentos, seu corpo e sua sexualidade.
6. Evolução e perspectivas de novos tratamentos:
O desenvolvimento mais esperado na terapia anti-hipertensiva é o novo
conhecimento obtido nas pesquisas clínicas comparando a eficácia dos
fármacos nos pontos importantes da morbidade e mortalidade. Uma pesquisa
clínica visando a esses pontos foi desenvolvida pelo National Heart, Lung
and Blood Institute. Este é o Antihypertensive and Lipid Lowering –
tratamento para evitar Heart Attack Trial (ALLHAT), e está comparando os
resultados do tratamento com um diurético tiazídico (clortalidona), um
inibidor da enzima conversora de angiotensina (lisinopril), um bloqueador
dos canais de cálcio (anlopidina) e um antagonista do receptor α1-
adrenérgico (doxazosina). Esta pesquisa está avaliando os efeitos desses
fármacos nos pacientes com mais de 55 anos de idade, com alto risco de
eventos oclusivos vasculares. Atualmente, o benefício de um agente para
redução do colesterol, a pravastatina, está sendo avaliado na mesma
população. Ma Escandinávia, o Captopril Prevention Project (CAPPP) está
comparando o inibidor da enzima conversora de angiotensina, captopril, com
a terapia anti-hipertensiva convencional com diuréticos ou antagonistas do
receptor β-adrenérgico, sendo a mortalidade cardiovascular o objetivo
terminal. Um segundo estudo realizado na Escandinávia, o Nordic Diltiazem
Study (NORDIL) tem como seu objetivo final a mortalidade cardiovascular;
este estudo compara o diltiazem aos diuréticos ou aos antagonistas do
receptor β-adrenérgico. Nos pacientes idosos, o segundo Swedish Trial on
Old Patients com hipertensão está avaliando a eficácia relativa de um
bloqueador dos canais de cálcio nos idosos. Ao avaliar os resultados dessas
pesquisas, deve-se considerar a possibilidade de que o fármaco ou classe
preferida nos pacientes idosos pode não ter o mesmo benefício relativo que
nos indivíduos mais jovens. Esses estudos, se forem bem-sucedidos,
influenciarão profundamente a abordagem para o tratamento da hipertensão.
Novos fármacos – Inibidores de vasopeptidase:
Embora representem uma nova classe de medicamentos que ainda não foi
lançada no mercado, os inibidores da vasopeptidase, substâncias que
promovem inibição simultânea da enzima conversora, enzima envolvida na
transformação da angiotensina I em angiotensina II (vasoconstritor
potente), e endopetidase neutra, que degrada a bradicinina, adrenomedulina
e os peptídeos natriuréticos (vasodilatadores), enzimas que pertencem à
família das metalopeptidases, parecem ser fármacos promissores para o
tratamento das doenças cardiovasculares e renais, uma vez que essas enzimas
desempenham papel importante na síntese e degradação de peptídeos
vasoativos que estão envolvidos na regulação desses sistemas. Além disso,
alguns estudos demonstraram que a co-inibição de ambas as metalopeptidases
produzem efeitos comparáveis aos de uso isolado de cada inibidor
específico. Neste grupo de fármacos, destacamos o omapatrilato,
fasidotrilato e o sampatrilato, que apresentam potências inibitórias
similares in vitro para as duas enzimas e estão na fase II de estudos
clínicos. Nesses estudos, os inibidores da vasopeptidase foram bastante
efetivos no tratamento de pacientes com hipertensão leve a moderada e
especialmente em pacientes hipertensos da raça negra, que são resistentes à
terapia com inibidores da ECA. Esses fármacos promovem seus efeitos
benéficos provavelmente por meio da redução da formação da angiotensina II
e maior preservação dos peptídeos vasodilatadores.
7. Referências:
1. BEERS, M.H.; BERKOW, R. The merck manual of diagnosis and therapy. 17.
ed. Estados Unidos: Centennial edition, 1999, p.1629-1646.
2. DIPIRO, J.T.; TALBERT, R.L.; HAYES, P.E; YEE, G.C.; MATZKE, G.R.;
POSEY, L.M. Pharmacotherapy – a pathophysiologic approach. 2. ed.
Estados Unidos: Appleton & Lange, 1993, p. 139-158.
3. FATEHI-HASSANABAD, Z.; JAFARZADEH M.; TARHINI, A.; FATEHI, M. The
antihypertensive and vasodilator effects of aqueous extract from
Berberis vulgaris fruit on hypertensive rats. Phytother Res, v. 19, n.
3, p. 222-5, 2005.
4. GOODMAN, L.S.; GILMAN. As bases farmacológicas da terapêutica. 9. ed.
Mexico: McGraw-Hill interamericana editores S.A., 1996, p. 571-589.
5. HERFINDAL, E.T.; GOURLEY, D.R. Textbook of therapeutics – drug and
disease management. 6.ed. Estados Unidos: Williams & Wilkins, 1996, p.
701-725.
6. INTERAMINENSE, L.F.; LEAL-CARDOSO, J.H.; MAGALHAES, P.J.; DUARTE G.P.;
LAHLOU, S. Enhanced hypotensive effects of the essential oil of Ocimum
gratissimum leaves and its main constituent, eugenol, in DOCA-salt
hypertensive conscious rats. Planta Med, v.71, n.4, p.376-8, 2005.
7. KATZUNG, B.G. Farmacologia – Básica e Clínica. 8.ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2003, p. 137-157.
8. MORI, A.L.P.M. Orientação educacional do paciente hipertenso: efeito
sobre a adesão ao tratamento. São Paulo, 2002, p. 7-9. Dissertação de
Doutorado – Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São
Paulo.
9. OLIVEIRA-FILHO, R.M.; DELUCIA, R. Farmacologia Integrada. 2.ed. Rio de
Janeiro: Livraria e Editora Revinter, 2004, p. 390-396.
10. RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J.M.; MOORE, P.K. Farmacologia. 5.
ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004, p. 340-343.
11. RICHARD, C.L.; JURGENS T.M. Effects of natural health products on
blood pressure. Ann Pharmacother, v.39, n.4, p.712-20, 2005.
12. VENTEGODT,S.; MOHAMMED MORAD, M.; KANDEL, I.; MERRICK, J. Clinical
holistic medicine: treatment of physical health problems without a
known cause, exemplified by hypertension and tinnitus. Scientific
World Journal, p.716-24, 2004.
