Farmacotécnica Industrial

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Farmacotécnica Industrial Validação de limpeza: Considerações gerais: Fatores que influenciam programa de limpeza: - equipamento (incluindo seu design) - formulação/ produto - processo produtivo - amostragem/ seleção de metodologia analítica - agentes de limpeza/ equipamentos utilizados na limpeza "Limpeza manual "Limpeza automatizada " "Clean-out-of-place "Clean-in-place " "Equipamento dedicado "Equipamento não-dedicado " "Superfície crítica "Superfície não-crítica " "Equipamento principal "Acessórios " "Produto de elevado risco "Produto de risco reduzido " "Produto definido "Produto de fermentação, síntese " "Estéril "Não-estéril " "Produto sólido "Produto líquido " "Concentração elevada "Concentração baixa " "Solubilidade elevada "Solubilidade reduzida " Características do equipamento: - design facilidade na remoção de resíduos - equipamentos dedicados ( redução do risco de contaminação cruzada - local crítico ( risco de elevado nível de contaminação cruzada em uma única dose do produto Equipamento: - exemplo: tubulações contendo válvula tipo esfera - as tubulações e válvulas devem ser facilmente identificadas pelo operador responsável pela limpeza - avaliar o fluxo e o diagrama da tubulação - A superfície de contato com o produto não deverá ser reativa, permitir a liberação ou a absorção de qualquer componente visando garantir a segurança, a identidade, a atividade, a qualidade e a pureza do produto. - O limite residual do produto é função de seus efeitos alergênicos, da toxicidade (DL50, genotoxicidade, citotoxicidade) e da potência e/ou concentração. - A solubilidade da substância ativa ou do excipiente ( materiais insolúveis podem necessitar de remoção física do resíduo ou da utilização de agentes de limpeza contendo agentes tensoativos. Influência das características do produto na remoção de resíduo: Produtos líquidos: podem facilmente penetrar em juntas, o-rings, etc; maior uniformidade dos resíduos Produtos sólidos e semi-sólidos: molhabilidade comprometida; maior variabilidade na detecção de resíduos entre os pontos Outras considerações: Além da solubilidade, concentração, propriedades físico-químicas do ativo e dos excipientes, os seguintes efeitos devem ser considerados: - produto de degradação decorrente do procedimento de limpeza (temperatura, pH) - a interação entre o agente de limpeza e o resíduo Procedimentos de limpeza: - manual - automatizado: clean-in-place (CIP) e clean-out-of-place (COP) Parâmetros críticos nos processos manuais: - volume dos agentes de limpeza - volume da água de enxágüe - temperatura - concentração do agente de limpeza - procedimento descrevendo o nível de desmontagem do equipamento Limpeza manual: - procedimento elaborado de forma detalhada e com redação adequada ao entendimento do operador - treinamento do operador - inspeção visual, após a limpeza e anterior ao uso do equipamento - programa de controle de alterações bem definido Clean-in-place: - limpeza do equipamento em seu local de instalação permanente em uma configuração similar àquela na qual é utilizado Considerações gerais: - processo de monitorização integral com controle do sistema - um determinado ciclo deve abranger o maior número de condições possíveis e apresentar resultados reprodutíveis - o sistema de controle constitui o principal foco da validação do processo Parâmetros críticos: - volume dos agentes de limpeza - volume da água de enxágüe (pH e condutividade) - velocidade o fluxo e temperatura da operação de lavagem e enxágüe - período da operação de lavagem e enxágüe - pressão - concentração do agente de limpeza - qualificação mecânica ( velocidade do fluxo (flow rate) e pressão - características dos dispositivos de dispersão dos fluidos (spray balls systems) - recirculação e reuso das soluções de limpeza - possibilidade de refluxo - limpeza do sistema Clean-out-of-place: - limpeza de partes menores do equipamento removidas do sistema e transportadas para a área de lavagem na qual o procedimento de limpeza é realizado Os seguintes fatores devem ser considerados na validação: - o procedimento de desmontagem das partes - transporte dos itens para a área de lavagem - identificação dos componentes - eliminação de contaminação cruzada no transporte e limpeza - armazenamento dos itens até sua utilização Utilização de equipamentos de limpeza automatizados: - reduz a diferença entre CIP e COP`de forma significativa - são considerados altamente reprodutíveis Armazenamento após limpeza: - identificação - registros contendo a data da limpeza, o responsável pela operação e pela inspeção - proteção visando excluir possibilidade de contaminação cruzada - inspeção visual do equipamento imediatamente anterior ao uso Freqüência da limpeza: Determinado em função das alterações do processo: - entre lotes de diferentes produtos - entre lotes do mesmo produto Intervalos entre processos: Avaliação crítica: Equipamentos: - intervalo entre o final do processo de fabricação e o início da limpeza (DEHT: dirty equipment hold time) - intervalo entre o término da limpeza e o início da produção do próximo lote (CEHT: cleaning equipment hold time) Intervalo de permanência do equipamento entre o término do processo produtivo e a sua limpeza (DEHT): Importância: A característica do resíduo na superfície do equipamento pode ser alterada em função do tempo: - secagem do resíduo decorrente de sua exposição à luz, ar, calor, etc - proliferação microbiana Possíveis efeitos: - maior dificuldade na remoção de resíduos - ineficácia do procedimento de sanitização Worst-case: - o procedimento de limpeza deve ser eficaz considerando a pior condição possível de operação prevista na performance qualification Como estabelecer os intervalos máximo e mínimo de permanência do equipamento na condição não-limpa? - qual o maior intervalo? prever período adicional - qual o menor intervalo Controle DEHT: Estabelecer critérios para definir o "fim do processo produtivo": - o horário relativo ao fechamento da válvula de descarga - o horário do término da transferência do produto Estabelecer critério para definir o "início da limpeza" do equipamento: - o horário do início da pré-lavagem - o horário do início do ciclo automatizado - o horário da imersão no agente de limpeza Protocolo de validação: - pelo menos 1 das 3 corridas requeridas para validar o processo deverá ser efetuada considerando o pior caso Reflexões adicionais: Por que validar o pior caso? - considerando a secagem do resíduo como único fator determinante para sua remoção, que outra abordagem poderia ser apresentada? Intervalo de permanência do equipamento entre o término da limpeza e sua utilização (CEHT): - nada permanece indefinidamente limpo, qualquer que sejam as condições Recontaminação: Endógena: crescimento microbiano a partir de contaminação inicialmente presente Exógena: contaminantes externos decorrentes do ambiente que alcançam o equipamento (poeira) 1) as características do equipamento 2) condição de armazenamento 3) natureza dos possíveis contaminantes Condições críticas: - armazenamento do equipamento na presença de água (FDA) - acesso de contaminantes decorrente das características do equipamento (aberturas) Armazenamento: - envolver partes menores em filme de material polimérico - cobrir quaisquer aberturas que promovam a exposição da superfície crítica do equipamento - manter os equipamentos limpos em local controlado (temperatura, umidade, ar) Como estabelecer o CEHT? - qual o maior intervalo de tempo após a limpeza e o uso do equipamento? Objetivo: - proteger o equipamento visando atender o maior intervalo de tempo necessário (adicionar margem de segurança) Justificativa: Avaliação técnica fundamentada nas condições de armazenamento: - ausência de umidade - proteção do item empregando filme - vedação de aberturas que possam expor o equipamento ao ambiente - local apropriado para o armazenamento - exemplo: validade 4 ou 5 meses Determinação da validade: - permitir a máxima permanência do equipamento na condição de armazenamento - efetuar a amostragem e análise da superfície do material buscando possíveis contaminantes: microbiológica (bioburden), poeira (contador de partícula ou TOC) ( inspeção visual é muito importante! Limites de aceitação: - nenhum aumento superior a 1 ciclo logarítmico para o bioburden - visualmente limpo - valor não superior ao dobro dos dados obtidos no início do período de armazenagem Contaminação microbiana: - ações preventivas devem ser estabelecidas - evidenciar que a rotina de limpeza e armazenamento dos equipamentos não permite a proliferação microbiana Bioburden: - controle da biocarga na limpeza e armazenamento do equipamento assegura a eficácia dos processos de esterilização e sanitização Se possível: - justificar a segurança da limpeza do equipamento - efetuar uma avaliação para constatar o julgamento técnico Caso contrário: - determinar a validade do tempo de permanência após limpeza, empregando 3 avaliações Pré-lavagem anterior ao uso Uso de swabs para controle Critérios de aceitação: - base racional científica x arbitrário Determinação dos limites: Fundamentos: Limites e critérios de aceitação devem ser: - práticos (ausência de resíduo?) - verificáveis - realizáveis - lógicos, facilmente compreendidos e fundamentados em literatura científica - validação de limpeza para cada produto - agrupar os produtos em "famílias" e selecionar o pior caso de cada grupo Agrupar os produtos de acordo com o risco: - baixo risco ( equipamento dedicado, muito solúvel, de fácil detecção - médio risco ( equipamento não dedicado, potência similar, muito solúvel, toxicidade limitada, detectável - alto risco ( equipamento não dedicado, alta toxicidade, de difícil limpeza e detecção - risco extremo ( equipamento não dedicado, altamente tóxico, difícil de limpar e detectar e, ainda, alergênico Contaminação do próximo lote: - resíduo permanece no equipamento no lote subseqüente - potenciais contaminantes x próximo lote Os valores numéricos relativos aos limites de tolerância podem ser fundamentados da seguinte forma: - valor não maior que determinada concentração do contaminante no produto subseqüente (ex.: 5 ppm) - valor não maior que uma fração da menor dose terapêutica do produto no lote subseqüente - toxicidade do resíduo - no limite de detecção analítico Abordagem "Lilly": - contaminação não maior que 1/1000 da dose terapêutica do produto no próximo lote - contaminação não maior que 10 ppm em qualquer amostragem - o equipamento deve ser inspecionado e considerado visualmente limpo 1) O equipamento deverá ser considerado visualmente limpo 2) Limite máximo permitido de 10 ppm de qualquer agente ativo no lote subseqüente 3) Limite máximo permitido de 1/1000 da dose mínima diária do agente ativo residual em uma máxima dose diária do produto subseqüente 4) Entre os limites 2 e 3, selecionar aquele que apresentar maior restrição relativo aos resíduos Cálculo do Limite Máximo: Potência farmacológica: Fator de segurança: - limites baseados em fração da concentração da menor dose terapêutica - diferentes fatores de segurança para diferentes formas farmacêuticas fundamentados no risco "Fração da dose diária "Via de administração " "1/10 a 1/100 "Tópica " "1/100 a 1/1000 "Oral " "1/1000 a 1/10000 "Injetável e oftálmico " "1/10000 a 1/100000 "* Produto sob investigação e em " " "pesquisa " Limite no produto subseqüente (LSP): LSP = 0,001 x dose diária mínima do ativo no produto A dose diária máxima do produto B Ex: - concentração do ativo no produto A: - posologia: 5 mL (3-5 vezes ao dia) ( 2000 μg/mL - dose diária do produto B: 5 mL (3-4 vezes ao dia) ( LSP = 1,5 ppm Tolerância máxima no próximo lote: TM = MDT x MLP x FS MDD TM = tolerância máxima permitida MDT = menor dose terapêutica MLP = menor lote de qualquer produto fabricado no mesmo equipamento FS = fator de segurança MDD = maior dose diária de qualquer produto, fabricado no mesmo equipamento Ex: - dose terapêutica do produto A: 100 mg - via de administração – oral: FS = 1/1000 - tamanho do lote a ser fabricado: 10 kg - maior dose diária do produto a ser fabricado: 800 mg ( TM ou MAC = 100 x 10000 x 1/1000 = 1250 mg 800 Toxicidade: - ativos ou produtos em fase preliminar de estudos clínicos - agentes de limpeza - produtos de degradação MAC = ADI x B R Onde, B = menor lote de qualquer produto subseqüente R = maior dose diária de qualquer produto fabricado no mesmo equipamento ADI = NOEL x AAW x SF Onde, ADI = ingestão diária aceitável NOEL = LD50 x fator empírico (ver referência) AAW = peso médio adulto SF = fator de segurança Limite por superfície de área: LSA = LSP x BSSP x 1000 SESA Onde, LSP = limite no produto subseqüente (μg/g; μg/mL ou ppm) BSSP = lote do produto subseqüente (kg) SESA = área da superfície do equipamento (cm2) Limite na amostra analisada: LAS = LSA x área superficial "swabbed" qte de solvente de dessorção [LAS] = ppm ou μg/g Fator de recuperação: - o limite determinado para a amostra analisada deve ser ajustado em função do fator de recuperação do método de amostragem - ex: 0,8 ou 80% - limite no produto subseqüente x limite na amostra Limitação analítica: - viável quando o risco de contaminação e suas conseqüências são críticas - elevado custo e pode não ser necessário e, tampouco justificável - os constantes avanços tecnológicos nos métodos analíticos permitem o desenvolvimento de métodos cada vez mais sensíveis - "none detected" (reflexões... limite de quantificação) Inspeção visual: - 4μg/cm2: limite entre visualmente limpo e sujo - no caso do limite máximo determinado ser significativamente maior que o limite visual, a inspeção pode ser considerada válida, incluindo a visualização das áreas críticas Amostragem: Resíduo: Distribuição e dispersão: - melhor caso (hot spots) ( uniformidade na detecção do resíduo - pior caso (critical site) ( não uniformidade na detecção de resíduo, podendo ocasionar elevada concentração de contaminante em uma única dose do produto subseqüente Quais os possíveis contaminantes? - ativo - produto de degradação - excipiente - detergente - microorganismo - endotoxina - partículas - agentes sanitizantes - lubrificantes - poeira ambiental - contaminantes relacionados ao equipamento - água residual Métodos de amostragem: Swab (zaragatoa) e wipers: - área definida - evitar presença de cola ou madeira - pode ser utilizado seco ou umedecido com água ou solvente não aquoso - utilização em locais de difícil acesso Vantagens: - solubiliza ou remove fisicamente a amostra - elevada aplicação - econômico e disponível - quantitativo - pode ser empregado para avaliar ativo, detergente e microorganismo Limitações: - técnica invasiva (fibras) - resultado dependente da técnica - design e o material pode inibir a recuperação dos contaminantes - áreas extensas e difíceis de alcançar - eficácia dependente da seleção do local Rinse solution (solução de lavagem): - coleta de volume da água de lavagem nas diferentes etapas do processo de limpeza (usual: parte final) Vantagens: - uso em monitorização on-line - fácil de amostrar - não-invasivo - permite amostragem de extensa área Limitações: - distribuição e resíduo não uniforme na superfície pode comprometer a sensibilidade do método de análise - não detecta o local exato do contaminante - volume da solução influencia os resultados - remoção física do resíduo limitada Coupon sampling: - cupons do mesmo material de construção do equipamento pode ser afixado no equipamento e desafiado - após o desafio, o material pode ser enviado ao laboratório e submetido à análise Vantagens: - útil na avaliação do material de construção - reduzida variabilidade no índice de recuperação - permite avaliação direta da superfície Limitação: - invasivo - pode interferir no procedimento de limpeza Solvente orgânico: - utilização de solvente orgânico visando maximizar a recuperação dos possíveis resíduos Vantagens: - semelhantes aquela utilizando solução aquosa Limitações: - segurança do operador - pode requerer a remoção do solvente - limitações semelhantes àquela empregando solução aquosa Fator de recuperação: - do equipamento para o swab - do swab para o solvente a ser analisado - qual o fator adequado? *** Exercícios! Qualificação de instalação: Equipamentos e sistemas: Ciclo de vida – Qualificação: Aquisição de equipamentos/ Novas instalações (Controle de mudanças) ( Qualificação ou Requalificação ( (aprovação para uso) ( Vida útil (Calibração/ Manutenção preventiva) ( Desativação do equipamento ou sistema Equipamento/ Instalações: IQ: - FAT = Factory Acceptance Testing - SAT = Site Acceptnce Testing - desenhos mecânicos e elétricos - calibração - materiais de construção - Commissioning é definido em ASHRE (American Society of Heating and Refrigeration Engineers) como o "processo de melhorias que os sistemas estão desenhados, instalados, funcionalmente testados, e capazes de serem operados e mantidos para performance de acordo com a intenção do desenho". - Passivation, de acordo com ASTM (American Society for Testing and Materials) é a "remoção de ferro exógeno ou compostos de ferro da superfície de aço inoxidável por meios de dissolução química, mais tipicamente por tratamento com solução ácido que irá remover a contaminação de superfície, mas não irá afetar significativamente o próprio aço inoxidável" Aspectos gerais: - desenhos e documentação técnica devem representar o equipamento/ sistema instalado - os instrumentos críticos deverão ser identificados e submetidos à calibração periódica - POPs: utilização do equipamento/ sistema, limpeza, manutenção preventiva, calibração, etc - descrição do equipamento/ sistema - lista de peças sobressalentes críticas Estrutura do protocolo: 1) Capa (redação. revisão, aprovação) 2) Índice 3) Descrição 4) Objetivo e metodologia 5) Alcance ou abrangência: define os limites possíveis do sistema/ equipamento a ser qualificado 6) Responsabilidades: indústria farmacêutica e fornecedor 7) Verificação da documentação: especificações e ordem de compra; documentação do fornecedor; POPs para a verificação; instrumentos críticos; desenhos (referência) e P&ID (Process & Instrumentation Diagrams) 8) Verificação do equipamento: instalação 9) Verificação das conexões 10) Verificação das peças sobressalentes e lubrificantes 11) Procedimento para documentação: pessoal e data de preparação 12) Conclusões gerais 13) Anexos 14) Desvios Validação de processos: Formas farmacêuticas sólidas: - estudo baseado em avaliação intensiva: maior detalhamento quando comparado às análises de rotina - maior tamanho das amostras e/ou maior freqüência de amostragem – no mínimo 3 lotes sucessivos - demonstra que o produto apresenta uniformidade em um determinado lote, consistência entre lotes e atende aos critérios de aceitação Estratégias para validação: FDA menciona a possibilidade: Matriz: potências diferentes do mesmo produto; tamanhos diferentes do mesmo equipamento Família: produtos diferentes, mas similares (ex: soluções orais, linha OTC, solubilidade) Bracketing: avaliar extremos (ex: maiores e menores volumes de enchimento, velocidades de operação mais e menos rápida) Ex: Formulação A tem granulação comum para comprimidos de potência 25, 50 e 75 mg - peso médio de 150, 300 e 500 mg Estratégia para validação: - 3 lotes de granulado/ mistura - 2 lotes de cada potência para compressão e revestimento - análise comparativa dos dados e avaliação da variabilidade em cada potência e entre potências - relatório de validação único Os lotes empregados para os estudos de qualificação do desempenho, no geral, são comercializados e sua produção deverá simular efetivamente a produção de rotina Desvios e OOS: - parâmetros críticos do processo não foram adequadamente identificados - tempo insuficiente para o desenvolvimento do processo - excetuando falhas atribuídas a erro do operador ou quebra do equipamento não relacionados aos procedimentos de manutenção ( Inconsistência na validação - avaliar o impacto do desvio ou problema na validação - documentar claramente o que ocorreu e quando ocorreu - entrevistar os envolvidos e documentar a entrevista - coletar qualquer dado adicional que possa ser relevante - descrever a seqüência dos eventos e de quando e o que aconteceu, revisar os batch records - documentar todas as ações aplicáveis - listar todas as causas possíveis relacionadas ao evento - após investigação, eliminar as causas que não se ajustam aos dados - estabelecer a causa ou a mais provável causa fundamentada nos dados - relacionar as ações corretivas que necessitam ser implementadas Revalidação: Repetição de uma parte ou toda a validação baseado em: - alterações nas características físicas do princípio ativo ou excipientes - alterações nas fases do processo - substituição de equipamentos - mudança do local de fabricação - alterações das especificações Revisão anual: - tendências (dados de processo e laboratório) - estabilidade - reclamações - sistema de controle de alterações (Change control): avaliar o impacto das alterações e determinar a necessidade e extensão da revalidação Sistemas críticos de suporte à produção: - documentação - metrologia - manutenção - treinamento - Change control: instalações e sistemas; métodos de fabricação; embalagem; formulações; matérias-primas; fornecedores; procedimentos de limpeza; sistemas de computadores e controladores Checklist: - métodos analíticos validados para controle em processo e produto final - matérias-primas aprovadas - princípio ativo validado e caracterizado; pelo menos 2 lotes diferentes do mesmo fornecedor - instalações e equipamentos qualificados - programas de calibração e manutenção preventiva implantados - variáveis chave do processo identificadas e suas faixas operacionais estabelecidas: instrução, operação, fabricação, amostragem e limpeza - POPs relevantes implantados - sistemas de qualidade: controle de alterações, tratamentos de desvios e revisão da qualidade Protocolo de validação: 1) Informação geral 2) Objetivo 3) Atividades pré-validação 4) Lista de equipamentos e seu status de qualificação 5) Qualificação das instalações 6) Diagrama de fluxo do processo 7) Descrição do processo 8) Lista de parâmetros críticos do processo e excipientes críticos 9) Amostragem, testes e especificações 10) Critérios de aceitação 11) Referências Anexos: Protocolos de estabilidade, Procedimentos para tratamento de desvios IQ ( OQ (calibração) ( (treinamento) ( Protocolo PQ ( Execução PQ ( Análise de dados ( Conclusão Qualificação de moinho: Testes OQ ( moinho sem material (extremos operacionais; velocidade (±10%), direção correta, segurança, calibração) Testes PQ ( com placebo ou produto (processe cerca de 1 kg de material e demonstre a redução de tamanho de partículas à faixa desejada) Qualificação de compressora: OQ (compressora sem material): - extremos operacionais: velocidade da compressora (±30%); alarmes; sensores (indicadores); segurança PQ (comprimidos): - extremos operacionais: velocidade 1h (±10%); peso/volume (±10%); força compressora (±25%); avaliar atributos (espessura, dureza, friabilidade, peso); avaliações no Start Up/ Shut Down e alarmes Qualificação do equipamento de revestimento: OQ (câmara vazia): - extremos operacionais: velocidade da câmara; volume e temperatura do ar; umidade do ar; condições do spray; alarmes; sensores; segurança PQ (placebo ou produto): - condições desfiadas: faixas extremas de spray; extremos de carga; outras variáveis (ângulo de atomização) Variáveis na fabricação de comprimidos: - tamanho de partícula do princípio ativo - densidade da substância ativa/ excipientes - carga de pó no granulador - quantidade e concentração do aglutinante - velocidade do misturador e tempos de mistura - conteúdo de umidade do granulado - condições de moagem - tempos de mistura do lubrificante - dureza dos comprimidos - vazão da solução de revestimento Pré-formulação: Definição: - etapa de investigação objetivando identificar as propriedades físico- químicas de substâncias ativas e excipientes que podem influenciar na forma farmacêutica proposta, no processo produtivo e nas propriedades farmacocinéticas e biofarmacêuticas do produto final - a investigação das propriedades físico-químicas dos excipientes é limitada aos estudos para a avaliação de sua compatibilidade com as substâncias ativas Caracterização da substância no estado sólido: - alterações na estrutura cristalina de uma determinada substância pode influenciar de forma significativa suas propriedades físico-químicas Polimorfismo de formas cristalinas sólidas: - polimorfismo: diferentes estruturas cristalinas de uma determinada substância Diferenças observadas entre polimorfos: - dureza - solubilidade - forma - ponto de fusão - densidade - propriedades eletromagnéticas - propriedades ópticas e elétricas Ritonavir® (Abbott): - inibidor de HIV protease - os polimorfos apresentam diferente solubilidade - em 1998, o Abbott interrompeu sua produção: as formas cristalinas polimórficas utilizadas apresentavam diferentes perfis de dissolução e eficácia Zantac® (Glaxo): - detentora de patente de um polimorfo da droga anti-úlcera - após expirar a patente, outra empresa, a Novopharm iniciou a produção de genérico - a Glaxo perdeu a exclusividade da comercialização do produto Palmitato de cloranfenicol: - apresenta 3 formas cristalinas polimórficas (A, B, C) - a forma A é utilizada e a forma B apresenta maior atividade e toxicidade Outras substâncias: - cloridrato de ranitidina (2) - acetato de cortisona (4) - citrato de tamoxifeno (2) Aspectos regulatórios: - as patentes podem ser requeridas para um determinado polimorfo de uma substância e não para a composição química - o FDA somente permite a comercialização de diferentes estruturas cristalinas de uma mesma substância após investigação consistente relativa à sua bioequivalência Cristal (forma sólida) ( Aparência externa e Estrutura interna ( Amorfa e Cristalina ( Cristal ( polimorfos e solvato (pseudopolimorfos) Formas farmacêuticas: - substâncias ativas raramente são administradas de forma isolada, mas sim em preparações empregando diversos agentes Utilização de preparações farmacêuticas – Vantagens: - segurança e liberação adequada - proteção da substância ativa - mascarar sabor e odor - promover preparações líquidas de substâncias insolúveis - controlar a liberação do ativo - promover a inserção da substância ativa em determinada via Principais formas farmacêuticas: - suspensão - emulsão - xarope - elixir - parenteral - cápsula - comprimido - pomada - creme - supositório - aerossol Excipientes e veículos: - solubilizante - suspensor - espessante - estabilizante - conservante - flavorizante - corante - diluente - emulsificante - desagregante - lubrificante - deslisante - aglutinante Caracterização de sólidos e pesquisa de polimorfos: - análise térmica: TGA (análise termogravimétrica) e DSC (calorimetria diferencial exploratória) - difração de raios X - microscopia eletrônica DSC (calorimetria diferencial exploratória): - quantifica a perda ou o ganho de calor resultante de mudanças físicas ou químicas na amostra (em função da temperatura) Processos: Endotérmicos: - fusão - ebulição - sublimação - vaporização - dessolvatação - degradação química Exotérmicos: - cristalização - degradação XRPD (difração de raio-x): - permite a caracterização da estrutura do cristal TG (termogravimetria): - alterações da massa x tempo - alterações da massa x temperatura Caracterização física das partículas sólidas: - tamanho médio - distribuição de tamanho - características morfológicas - densidade aparente - ângulo de repouso - ângulo de queda - capacidade de indução de atividade eletrostática - dureza Fluidez: - a capacidade de movimentação de uma determinada partícula sólida depende de suas propriedades Condições adequadas de fluidez: - área superficial pequena/ unidade de massa - forma esférica - maior dureza - baixa capacidade de indução de atividade eletrostática - densidade aparente elevada Índice de Hausner (HR): - razão entre os valores de densidade aparente antes e após compactação - HR > 1,40 (partículas coesivas) - HR < 1,25 (boa fluidez) - 1,25 < HR < 1,40 (característica intermediária) Índice de Carr: "% "Fluidez " "5 – 15 "Excelente " "12 – 16 "Boa " "18 – 21 "Média " "23 – 35 "Pobre " Equipamento de compressão Encapsuladora Excipientes: compatibilidade Água purificada no laboratório moderno: - necessidades - desafios - respostas Programa: Introdução: Fontes de água: - 2/3 da Terra - menos de 1% de água doce Total do mundo = 1,36 bilhões km3 - oceanos = 97,2% (1,32 bilhões km3) - geleiras = 2,15% (29 milhões km3) - água doce total = 0,65% (8,5 milhões km3) onde 97,54% é de água subterrânea; 1,5% de lagos e rios e 0,96% de vapor e umidade Exemplos de utilização: - família típica = 1200 L/ dia - por pessoa = 300 L/ dia - 1 kg de fármaco = 10000 Litros - O mundo no terceiro milênio ( 1 bilhão de habitantes sem água potável Energia elétrica no Brasil (2001): - situação mais que crítica na região sudeste - reservatórios em níveis críticos – hidrelétricas - racionamento, medidas de economia compulsória - todos segmentos afetados - economia e crescimento em xeque Qualidade da água purificada: Água – solvente universal: Laboratórios: - meios de cultura de células - diluição de amostras - soluções diversas - fases móveis – HPLC - preparo de reagentes Uso doméstico: - preparo de refeições - água para beber - café - banhos - louça Contaminantes da água purificada: - contaminantes - monitorização da qualidade - tipos de água - aplicações Tecnologias: - filtro profundidade - carvão ativo - seqüestrantes - RP - EDO - troca iônica - UV - UF - TOC - RESTV - microfiltração Aplicações: - químicas - analíticas - cultura celular - ambiental - farmacêutica - clínica - bioquímica - instrumentação biomolecular Contaminantes: Íons inorgânicos: cátions (sódio, hidrogênio, ferro, cálcio, chumbo) e ânions (SiO4-, cloreto, sulfato, bicarbonato, carbonato) Orgânicos: naturais (ácidos húmicos e ácido tânico) e artificiais (pesticidas, solventes, herbicidas e detergentes) Partículas (colóides): material sólido insolúvel (pequenas partículas deformáveis com carga negativa) Microorganismos: bactérias, algas, fungos (lipopolissacarídeos de bactérias gram negativas) Gases: oxigênio, nitrogênio, radônio, gás carbônico Perfil de contaminantes – Origem da água: Água de superfície: alto nível de material biológico, partículas, baixo nível de íons dissolvidos Águas subterrâneas: alto nível de íons, baixo nível de partículas, baixo nível de material biológico Monitoração da qualidade: - bactérias: análise bacteriológica - pirogênio – LAL "in vitro" SDI – Silt density index test ( para PARTÍCULAS: - determina a capacidade de uma amostra de água entupir um filtro ou superfície de membrana com sólidos em suspensão (taxa de decaimento de vazão) - 47 mm, filtro 0,45μm a 30 p.s.i.g. ( teste utilizado para determinar o tipo e tamanho de pré-tratamento Água ( válvula esfera ( regulador de pressão (com manômetro) ( suporte de filtração + disco de membrana 0,45μm Fluxo x tempo (decaimento da vazão) SDI = % entupimento/ tempo % entupimento = 1 – vazão final x 100 vazão inicial Teste geralmente dura 15 minutos (t = 15 min) Resistividade e condutividade ( para ÍONS: Sólidos totais dissolvidos: é uma medida de todos íons presentes na água. Geralmente expressa em partes por milhão de NaCl (fator 0,5) Condutividade: da água é usada para determinar indiretamente os Sólidos Totais Dissolvidos. A condutividade de uma solução é a soma da condutividade de cada íon presente nela. Resistividade (R) = 1/ χ (condutividade) * Influência da temperatura ( aumento da temperatura provoca aumento da condutividade? pH e CO2 ( para ÍONS: - dióxido de carbono + água = ácido carbônico - ácido carbônico ( íon hidrogênio + bicarbonato - bicarbonato em meio básico ( H+ + carbonato * Influência do CO2 atmosférico: - com o tempo, há diminuição da resistividade da amostra TOC – Carbono Oxidável Total ( para ORGÂNICOS: - dois tipos de analisador ( analisador com oxidação físico-química e analisador ANATEL Princípio da análise de TOC por oxidação físico química: 1) Degaseificação: eliminação de CO2 e carbono inorgânico 2) Oxidação: conversão do carbôno orgânico em CO2 3) Medição: medição de CO2 por IV Medição de TOC por foto-oxidação – sistema ANATEL: 1) Oxidação de orgânicos por UV 185 2) Medição da alteração de condutividade causada pela formação de CO2 Normas e especificações de qualidade: ASTM: - resistividade mínima; TOC máximo; sódio máximo; sílica total máxima; contagem bacteriana máxima (UFC/L); endotoxinas - tipos I, II e III NCCLS/ CAP: - contagem bacteriana máxima; resistividade mínima; silicatos máximos; partículas; contaminantes orgânicos - tipos I e II Especificações USP XXIV e 2000: - água purificada e água para injetáveis - condutividade (645); TOC (643) e pirógenos ISO 3696: - resistividade mínima; TOC máximo; absorbância a 254 nm; sílica total máxima; resíduo seco após evaporação por aquecimento a 110°C - tipos I, II e III Tecnologias de purificação de água: Destilação: - simples/ múltipla Vantagens: - remove uma grande porcentagem de todos os tipos de contaminantes - produz água com resistividade entre 0,2 e 1 Megohm.cm - investimento médio - bem conhecida e percebida como de fácil operação Desvantagens: - nem todos os contaminantes são removidos e alguns são introduzidos durante o processo - sem controle do nível de pureza - altos custos de operação por aquecimento elétrico (0,7 KW/L) e resfriamento a água (18 L/L) - requer efetivamente manutenção regular (limpeza ácida) ou pré-tratamento (DI) para assegurar um bom desempenho Deionização (DI): - Na+ e Cl- ( R-H e R-OH ( R-Na e R-Cl ( H+ + OH- ( H2O Vantagens: - efetiva na remoção de íons (resistividade: 1-10 Megohm.cm) - instalação simples - baixo investimento - regenerável Desvantagens: - não remove partículas, material orgânico ou microorganismos - resinas regeneradas podem gerar partículas, orgânicos ou promover o crescimento de bactérias - troca iônica padrão: origem da resina é desconhecida - altos custos de operação: regeneração/ transporte - qualidade da água é variável; glóbulos danificados Osmose reversa (RO): Água de alimentação ( Membrana ( Permeado e Rejeitado Vantagens: - remove uma certa porcentagem de todos os tipos de contaminantes da água (íons, orgânicos, pirógenos, vírus, bactérias, partículas, colóides) - baixos custos de operação devido a pouca utilização de energia elétrica - manutenção mínima - bom controle dos parâmetros operacionais Desvantagens: - contaminantes não são suficientemente removidos para satisfazer as exigências da água tipo 1 - membranas de osmose reversa estão sujeitas a incrustações e obstruções a longo prazo, se não forem apropriadamente protegidas - consumo de água semelhante ao dos destiladores, até recentemente Eletrodeionização: - membranas íon seletivas - caminhos da água em um módulo EDI - vantagens da tecnologia EDI na purificação da água para laboratórios Migração de íons em um campo elétrico: - ânions ( ânodo (+) e cátions ( cátodo (-) Membrana permeável a ânions: - os cátions não chegam ao cátodo por causa da membrana Membrana permeável a cátions: - os ânions não chegam ao ânodo por causa da membrana Fluxo EDI: separação e concentração de íons: Captura e transferência de íons: Transporte acelerado de íons e regeneração contínua: - a resina promove o transporte iônico - a hidrólise ocorre no campo elétrico Módulos EDI: módulos compactos para sistemas compactos Tecnologia de purificação de água EDI: - qualidade alta e constante: não há risco de degradação de resinas ou contaminação externa: resistividade > 5 Megohm.cm; TOC < 50 ppb; contaminação bacteriana < 10 UFC/mL - baixo custo de operação e baixa manutenção - fácil de usar - não há regeneração química (nenhum descarte de ácido ou base) - sistema compacto - desvantagem: necessita pré-tratamento (osmose reversa) Microfiltração em membrana (MF): - filtro de superfície - membrana durapore Vantagens: - remoção de 100% de todos contaminantes (partículas, bactérias) maiores que o tamanho do poro - teste de integridade disponível - filtração esterilizante (membranas 0,22 μm LRV > 7) - manutenção mínima: simplesmente substitua quando necessário - altas vazões são obtidas a baixas pressões - eficiência independente da vazão Desvantagens: - efeito mínimo sobre outros contaminantes - retenção na superfície: pode estar sujeita a obstrução ou entupimento Ultrafiltração (UF): - ultrafiltros são 2 membranas assimétricas, compostas em alguns casos, de polímeros diferentes - sob pressão, moléculas pequenas passam pela membrana, enquanto moléculas maiores que o NMWL são retidas - o NMWL está relacionado às dimensões das moléculas: peso molecular, estereoquímica. pH e salinidade Vantagens: - remoção efetiva (> 99%) de todas moléculas orgânicas com peso molecular acima do NMWL - muito eficiente na remoção de pirógenos e vírus, bem como partículas - não há risco de incrustação: risco limitado de obstrução - baixo uso de água e energia - baixa manutenção: procedimentos bem documentados e aceitos Desvantagens: - quase nenhuma remoção de íons, gases e orgânicos de baixo peso molecular (as membranas de UF mais fechadas tem um cut-off de 1000 dalton) Carvão ativado (CA): - área superficial total: 1000 m2/g - retenção de material orgânico por adsorção - redução de oxidantes (cloro livre) Vantagens: - remoção efetiva de uma ampla gama de substâncias orgânicas (mesmo de baixo peso molecular) por ligação não específica (forças de van der Waals) - grande capacidade devido a grande área superficial Desvantagens: - muito pouco efeito sobre outros contaminantes (exceto algumas partículas removidas por filtração em profundidade) - quando todos os sítios estão ocupados, estabelece-se o equilíbrio e os orgânicos são liberados - bactérias podem se desenvolver após algum tempo - eficácia depende da vazão Tecnologia UV: Lâmpada de vapor de mercúrio de baixa pressão: - comprimentos de onda: 185, 254, 313 - ação germicida ótima em 260 nm Ação da UV sobre contaminantes orgânicos: Vantagens: - conversão de traços de contaminantes orgânicos em espécies com carga e ao final em CO2 (185 + 254) - destruição limitada de microorganismos e vírus (254) - baixo uso de energia - fácil operação Desvantagens: - técnica de polimento apenas pode ser prejudicada se a concentração de orgânicos na água de alimentação for muito alta - orgânicos são convertidos e não removidos - efeito limitado sobre outros contaminantes - projeto tem de ser adequado para garantir eficácia Comparação de custos: "Características "Destilador "Sistema RiOs (osmose " " " "reversa) " "Preço "R$ 700 "R$ 6465 " "Consumo de água "95 L/ h "20 L/ h " "Consumo de energia "3,5 kWh "0,07 kWh " "Tipo de água "III ou IV "III ou IV " "Horas úteis/ dia "10 "10 " "Dias úteis/ mês "22 "22 " "R$/ kWh médio "0,3 "0,3 " "Consumo kWh mensal "770 "15,4 " "Valor kWh/ mês. R$ "231,00 "4,62 " "Consumo água/ mês. m3 "20,9 "4,4 " "Tarifa de água/ m3 "Até 30 = R$ 4,97 "Até 10 = 13,25 (min) " "Valor água/ mês. R$ "103,87 "13,25 " "Energia + água/ mês "334,87 "17,87 " "Preços por litro de "1100 L/ mês a R$ "1100 L/ mês a R$ " "água produzida "334,87 = R$ 0,30/ L "198,97 (energia + água" " " "+ consumíveis) = R$ " " " "0,18/ L " Diferença de R$ 317,00/ mês - preço do RiOs = R$ 6465,00 - amortização = R$ 6465,00/ R$ 317,00 por mês = 20 meses Respondendo ao desafio: Opções de equipamento Qualificação de sistemas de purificação de água Produção de diferentes tipos de água: - tipo I: Milli-Q - tipo II: destilação; Milli-Q e Elix - tipo III: destilação, RiOs e Elix Aplicações da água tipo III: - uso geral em laboratório - preparo de meios microbiológicos - alimentação de máquinas de lavagem de vidraria - alimentação de sistemas de água ultrapura Produção de água tipo III: sistemas RiOs de Osmose Reversa: RiOs: otimização da tecnologia RO: - qualidade/ quantidade - monitorização da qualidade - conveniência/ facilidade de uso - uso da água de alimentação - disponibilidade dos dados - upgrade (capacidade/ tipo de água) - economia de espaço em bancada: dimensões otimizadas dos RiOs - disponibilidade de dados por RS 232: um relatório de qualidade pode ser obtido todos os dias com a condutividade e temperatura da água de entrada e a condutividade do permeado, via impressora serial ou aquisição de dados - controle completo: operação de acordo com GLPs - possibilidades de upgrade - recuperação de água de entrada (rendimentos) Aplicações da água tipo II: - preparação de meios microbiológicos - preparação de tampões - preparação de reagentes: químicos/ bioquímicos - água para instrumentação (câmaras climáticas, umidificadores, analisadores clínicos) - água purificada (farmacopéia) Produção de água tipo II: sistemas Elix: - uma alternativa revolucionária à destilação e deionização - tecnologia de eletrodeionização - sistemas Elix baseados na tecnologia EDI - vantagens sistemas Elix - os sistemas Elix são construídos utilizando os mesmo componentes dos sistemas RiOs e têm, portanto, dimensões idênticas - Elix: uma combinação de tecnologias avançadas - água de entrada ( Progard ( Osmose reversa ( EDI ( Água purificada - vazões e recuperação (até 24%) - qualidade da água excede as especificações para água tipo II Características e benefícios: - módulo Progard otimizado - vazão independente de temperatura - maior recuperação da água de entrada - bomba silenciosa - qualidade da água alta e constante (íons, orgânicos) - compacto e completo - display completo e de fácil leitura - escolha do idioma no display - armazenamento automático de parâmetros de operação - upgrade para vazões maiores - baixos custos operacionais e fácil manutenção Tanques Millipore em PE: - reservatórios em polietileno para os sistemas RiOs e Elix Características: - reservatórios moldados a sopro (vs rotomoldagem): material limpo; distribuição homogênea do material e superfície mais lisa - reservatórios cilíncricos com fundo cônico: superfície de contato minimizada, sem cantos vivos, 100% esgotável e limpos - sensores de nível: operação automática de RiOs e Elix; exibição direta do nível de água no display do RiOs/ Elix display; evita contaminação como nos visores transparentes - transbordo protegido: tubo transparente com válvula: evita que qualquer contaminação entre pelo "ladrão" Opções e acessórios: - módulo de sanificação UV: previne a formação de biofilme e previne a proliferação de bactérias no tanque - bomba de distribuição/ recirculação: alimentação sob pressão de instrumentos e pontos de coleta de água (estéril/ não estéril); recirculação de água dentro do tanque Filtros de respiro: - carvão ativado para remoção de orgânicos voláteis - CaCl2 para remoção de CO2 do ar - filtro Durapore hidrofóbico, membrana de 0,65 μm para remoção de partículas e bactérias Água tipo I: sistemas Milli-Q: - sistemas pessoais Simplicity e Direct-Q Preparação da água tipo I: - pré-purificação (RO, Elix, Destilação); eliminação parcial de todos os tipos de contaminantes ( sistema de água ultrapura Produção no momento do uso: - a água do tipo I é um excelente solvente, facilmente recontaminável e deve, portanto, ser produzida no momento do uso - este gráfico mostra o decaimento de resistividade na água do tipo I causado por adsorção de CO2 da atmosfera Aplicações típicas: - absorção/ emissão atômica - cromatografia líquida (CLAE/ HPLC) - cromatografia iônica (IC) - cromatografia gasosa (GC) - cromatografia gasosa/ espectrometria de massa (GC/ MS) - analisadores de TOC - monocamadas de Langmuir - eletroforese capilar - seqüenciamento de DNA/ proteínas - cultura de células - microeletrônica - estudos em toxicologia - eletroforese - fertilização in vitro - eletroforese 2D - biologia molecular Diversidade: 8 modelos Milli-Q Qualidade, controle e conveniência: pistola dispensadora de água Diversidade: 2 módulos Q-Gard Diversidade e qualidade: cartuchos Quantum de ultrapurificação (remoção de íons - IX, íons e orgânicos – EX e íons, orgânicos e orgânicos voláteis - VX) Controle e conveniência: display Milli-Q Controle: saída serial RS 232 acoplada Milli-Q "upgradable": ultrafiltração, fotoxidação UV e Monitoração TOC Estabilidade microbiológica de medicamentos e cosméticos: Conservantes – Considerações gerais: - conservantes são substâncias incorporadas em produtos farmacêuticos e cosméticos de múltipla dose objetivando manter sua estabilidade microbiológica e evitar que o uso inadequado desses produtos acarrete doenças em pacientes acometidos por alguma moléstia ou que se encontre sob tratamento - Não devem ser utilizados como substitutos das Boas Práticas de Fabricação, embora seu emprego possa minimizar a proliferação de contaminantes Destruição ou inativação microbiana – Aspectos toxicológicos: Clostridium botulinum: - toxina botulínica A: exotoxina - 0,000000002 g (quantidade letal para um adulto) - teoricamente 0,5 g elimina a população de todo um país Pseudomonas aeruginosa: - LPS: endotoxina - aumenta a temperatura corpórea Crescimento microbiano em produtos farmacêuticos e cosméticos: Principais contaminantes: - Psedomonas, Burkholderia, Enterobacter e Acinetobacter Alteração da estabilidade de produtos farmacêuticos e cosméticos: - hidrólise do ácido acetilsalicílico - alteração do anel esteroidal de corticóides - destruição da vitamina C - degradação do paracetamol Contaminação microbiana: - durante a produção, proveniente de equipamentos e matérias-primas - após a produção, proveniente de contato com recipiente de estocagem ou material de acondicionamento - durante sua utilização pelo paciente/ consumidor Conservantes – Características ideais: - apresentar amplo espectro de ação - ser efetivo e estável em extensa faixa de pH - ser compatível com os demais componentes da fórmula - não alterar características físicas do produto como: cor, odor, sabor, etc - inativar rapidamente os microorganismos - ter adequado coeficiente de partição óleo em água, de modo a permitir concentração efetiva em ambas as fases - ser seguro, ou seja, atóxico - não ser irritante ou sensibilizante - não se decompor no decorrer de processos de esterilização - apresentar ação biocida - estar de acordo com a legislação vigente * RDC 162 de 11 de setembro de 2001 Fatores que podem influenciar a atividade de substâncias microbianas: - dissociação como função do pH - solubilização - coeficiente de partição óleo em água - interação com outros componentes do produto - interações com o material de acondicionamento Interações – Conservantes x Componentes da fórmula: Partículas sólidas: - cloreto de benzalcônio ( caulim - dióxido de titânio, carbonato de cálcio, talco e óxido de magnésio Macromoléculas: - hypromellose - polissorbatos (Tween) - polietilenoglicol - PVP - gelatina Colóides naturais: - acácia - Tragacanth - alginato de sódio - goma guar - carragenina - os colóides naturais reduzem a ação da atividade antimicrobiana da seguinte forma: interação do conservante com a macromolécula e proteção à célula Açúcares: - reação de transesterificação entre sorbitol e metilparabeno - demais açúcares: glicose, frutose, lactose, maltose Suspensões: - orais antiácidas: aumenta viscosidade no decorrer do armazenamento (30 -40°C) - a adição de sorbitol entre 0,5 a 7% promove a estabilidade da fórmula - oftálmicas: principais componentes – hypromellose, polissorbato e cloreto de benzalcônio Componentes que contribuem com a atividade do conservante: - EDTA - propileno de butilenoglicol - gliceril monolaurato - componentes naturais: própolis e extratos (Aloe vera, semente de grapefruit, calêndula e camomila) - ácido salicílico - sacarose, uréia (diminui Aa) - carbopol 940 pH: - equilíbrio entre a forma dissociada e não dissociada ( função do pH - amônio quartenário x ácido benzóico Coeficiente de partição óleo em água: - concentração livre do conservante na fase aquosa é dependente do coeficiente de partição óleo em água do antimicrobiano e do grau de interação deste com o agente tensoativo Estabilidade microbiológica de produtos fitoterápicos – Considerações gerais: Limite microbiano: OMS: - matéria-prima vegetal (a ser submetida à infusão) ou utilizada para produtos tópicos: < 107 UFC/ g de bactérias aeróbias < 104 UFC/ g de bolores e leveduras < 102 UFC/ g E. coli < 104 UFC/ g de outras enterobactérias ausência de Salmonella - matéria-prima vegetal: uso interno < 105 UFC/ g de bactérias aeróbias < 103 UFC/ g de bolores e leveduras < 101 UFC/ g de E. coli < 103 UFC/g de outras enterobactérias ausência de Salmonella Farmacopéia européia: - fitoterápicos nos quais água fervente é adicionada antes do uso: < 107 UFC/ g de bactérias aeróbias < 105 UFC/ g de bolores e leveduras < 102 UFC/ g de E. coli - outros fitoterápicos: < 105 UFC/ g de bactérias aeróbias < 104 UFC/g de bolores e leveduras < 103 UFC/ g de enterobactérias e outras bactérias gram-negativas ausência de E. coli e Salmonella Influência de processos de descontaminação na estabilidade de matérias- primas de origem vegetal: - radiação ionizante x Eto Resistência microbiana – Estratégias: - formação de esporos - produção de exopolissacárides - transporte ativo de substâncias antimicrobianas - via metabólica alternativa: Burkholderia cepacia (emulsão cosmética) ( utilização de propilparabeno como fonte de carbono e energia; hidrólise do metilparabeno Estabilidade – Alterações: - pH - viscosidade - cor e odor Estabilidade microbiologia de bioativos: Curva de crescimento microbiano: - fase lag ( fase log ( fase estacionária ( fase morte Seleção de conservantes: Avaliar: - características do agente antimicrobiano - fatores que possam influenciar a efetiva concentração do conservante na fase aquosa do produto - componentes que possam contribuir para a atividade antimicrobiana da fórmula Associação de conservantes: - ampliar o espectro de ação - utilização de concentrações individuais mais baixas podendo resultar em redução de efeitos tóxicos - prevenção de resistência microbiana - possibilidade de se obter efeito sinérgico Principais conservantes empregados em cosméticos e medicamentos: - parabenos - cloreto de benzalcônio - ácido benzóico - bronopol - sais fenilmercúricos - clorhexidina - clorobutanol - DMDM hidantoína - imidazolidinil uréia - diazolidinil uréia - metil dibromo glutaronitrila - isotiazolinonas - formol - fenoxietanol Conservantes x BPF: Teste de eficácia de sistemas conservantes: Método oficial: - contaminação proposital do produto empregando-se microorganismos específicos e determinação da carga sobrevivente em intervalos de tempo específicos Condições para o desafio: - carga microbiana: 105 a 106 UFC/ mL - inoculo: 0,5 a 1,0% volume da amostra - armazenamento: 22,5 ± 2,5°C - intervalos de tempo: 7, 14, 28 dias - validação da técnica de contagem - frasco original Organismos desafiantes: - Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Cândida albicans e Aspergillus niger Critérios de interpretação: - diferenciados para cada categoria de produtos: categoria 1 (1A, 1B e 1C) e categoria 2 CTFA (The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association): - método semelhante ao official - microorganismos: inclui formadores de esporo - critérios de interpretação: produtos para área de olhos e demais produtos - menciona desafio empregando-se mistura de microorganismos Método não oficial: Regressão linear: - fundamento teórico-matemático: valor D (tempo de redução decimal) - resultados rápidos (0, 2, 4, 24 e 48 horas, para bactérias) - permite estimar o tempo requerido para a destruição completa de qualquer população microbiana Critérios de interpretação: - bactérias patogênicas: valor D < 4 horas - fungos e bactérias não-patogênicas: valor D < 28 horas Conservação eficaz: - BPF - antimicrobiano adequado - acondicionamento adequado Estabilidade de medicamentos – Considerações gerais: International Conference on Harmonization (ICH): - 1980: harmonização das exigências regulatórias (União Européia) visando único mercado para produtos farmacêuticps - 1989: WHO (World Health Organization) – Conference of Drug Regulatory Authorities – ICDRA, em Paris: EUA, Japão e UE - 1990: International Conference on Harmonization (ICH) - dividido em 4 categorias maiores: qualidade, segurança, eficácia e guias multidisciplinares Q = "quality topics", isto é, aqueles relacionados à qualidade química e farmacêutica S = "safety topics", isto é, aqueles relacionados aos estudos pré-clínicos in vivo e in vitro E = "eficacy topics", isto é, aqueles relacionados aos estudos clínicos em humanos Stability: - stability testing of new drug substances and products (second revision) – Q1A (R2) - stability testing of new drug substances and products (second revision) – Q1B … Validação analítica Impurezas Introdução: - 1950: Higuchi e Garret estabelecem as bases matemáticas para quantificação do prazo de validade dos medicamentos Estabilidade: - de acordo com o FDA - capacidade de um produto permanecer dentro de especificações pré- estabelecidas visando garantir sua identidade, potência, qualidade e pureza no decorrer dos retestes realizados nos períodos especificados ou na data de expiração - é a capacidade que apresenta determinada formulação, em sistema específico de acondicionamento, de manter-se dentro de suas especificações, quando mantida sob condições definidas de armazenamento - a estabilidade de produtos farmacêuticos depende de fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao próprio produto como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação, tipo e propriedade dos materiais de embalagem Definições: Prazo de validade: - data limite para utilização de um produto farmacêutico definido pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condições de armazenamento e transporte estabelecida pelo mesmo Vida de prateleira: - período de tempo durante o qual um produto farmacêutico, se estocado corretamente, é esperado manter suas especificações, como determinado pelos estudos de estabilidade em um número de lotes de produtos - a vida-média é usada para estabelecer o prazo de validade de cada produto Teste de estabilidade: - RE n° 560 de 02/04/02: tem como finalidade avaliar o comportamento dos fármacos ou medicamentos que se alteram com o tempo, por influência de fatores ambientais, tais como: temperatura, umidade, luz - ICH: evidenciar a influência de fatores ambientais: temperatura, umidade e luz na qualidade do produto em determinado período de tempo; tem por objetivo estabelecer o prazo de validade do medicamento e recomendar as suas condições de armazenamento - RE n°1 de 29/07/05: conjunto de testes projetados para obter informações sobre a estabilidade de produtos farmacêuticos visando definir seu prazo de validade e período de utilização em embalagem e condições de armazenamento especificadas Tipos de estudos de estabilidade: Longa duração: - estudo projetado para verificação das características físicas, químicas e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração Acelerada: - estudo projetado para acelerar a degradação química e/ou mudanças físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento Estudo de acompanhamento: Lotes de produção devem ser amostrados de acordo com o plano pré- estabelecido: - um lote por ano para formulações estáveis - um lote anual, considerando o pior caso, para produtos farmacêuticos com mesma composição e concentrações diferentes - um lote a cada 3-5 anos para formulações cujo perfil de estabilidade seja conhecido, a menos que tenha ocorrido mudança que altere as características do produto (ex: formulação ou processo de fabricação) ICH – Q1A (2R): Acelerado: - estudo visando elevar a velocidade de degradação química e modificação física de uma substância e/ou alterações de características de forma farmacêutica usando condições exageradas de armazenamento Intermediário: - estudo conduzido a 30°C/ 65% UR (6 meses) - no caso de 30 ± 2°C/ 65 ± 5% for a condição de longa duração, não existirá estudo intermediário Longa duração: - estudo conduzido nas condições recomendadas de estocagem no período de reteste ou prazo de validade "Objetivo "Tipo de estudo "Uso " "Selecionar formulações"Acelerado "Desenvolvimento do " "e recipientes " "produto " "adequados " " " "Determinar prazo de "Acelerado e longa "Desenvolvimento do " "validade e as "duração "produto e Documentação" "condições de estocagem" "para registro " "Substanciar vida-média"Longa duração "Documentação para " "da estabilidade " "registro " "declarada " " " "Verificar se não foi "Longa duração "Garantia de qualidade " "introduzida qualquer " "em geral, incluindo o " "mudança na formulação " "Controle de qualidade " "ou processo que possa " " " "alterar adversamente a" " " "estabilidade do " " " "produto " " " Zonas climáticas: - definidas como espaço ou zona geograficamente delimitada de acordo com os critérios de temperatura e umidade aplicável, quando da realização do estudo de estabilidade Condições de estocagem: - casos gerais... - produtos estocados em refrigerador... - produtos estocados em freezer... - para acelerada: produtos em base aquosa embalados em recipientes semi- permeáveis (em bolsas e frascos plásticos) Freqüência dos testes: - longa duração: 0, 3, 6, 9, 12, 18 e 24 meses (anual) - acelerada: 0, 3 e 6 meses (vida útil tentativa de 24 meses) - medicamentos acondicionados em recipientes que representem barreira para o vapor de água (ex: vidro) ( o estudo pode ser conduzido sem controle de umidade - medicamentos acondicionados em recipientes utilizando material semi- permeável (ex: material polimérico) ( avaliação do impacto para potencial perda de água sob condição de baixa umidade relativa (zona III: clima quente e seco) Seleção dos lotes: - para fins de registro: três lotes representativos do processo de fabricação, tanto em escala piloto quanto escala industrial - os lotes devem ser fabricados a partir de diferentes lotes de substância ativa Estudo de acompanhamento (on going): - um lote anual para formulações estáveis - um lote anual considerando o pior caso, para produtos farmacêuticos com mesma composição e concentrações diferentes - um lote a cada 3-5 anos para formulações cujo perfil de estabilidade seja conhecido, a menos que tenha ocorrido mudança na formulação ou processo de fabricação Matrixing: - diferentes dosagens onde ocorre alteração em relativa quantidade de substância ativa e excipientes; ou onde diferentes excipientes são utilizados; ou diferentes recipientes Stress testing: - ajuda a identificar degradação de produtos mas somente aqueles que são formados em condições aceleradas ou armazenamento a longo prazo - estabelece a via de degradação - estabelece a estabilidade intrínseca da molécuça - valida o poder do procedimento analítico indicado - depende da substância individual da droga e o tipo de produto - feito em uma só etapa - deve incluir os efeitos de: temperatura, umidade, oxidação, hidrólise, fotoestabilidade Avaliações: - física - química - microbiológica - toxicológica - deve-se avaliar a presença ou formação qualitativa e quantitativa de subprodutos e/ou produtos de degradação, utilizando metodologia adequada e validada Principais reações de degradação: - a degradação ocorre principalmente por 4 processos: hidrólise (presença de água, H3O+, hidróxido e pH); oxiredução (O2); fotólise (UV e visível) e traços de íons metálicos (ferro, cobre, cobalto) - hidrólise e oxidação são as reações mais freqüentes! Condição acelerada – mudanças significativas: - perda de 5% na potência em relação ao valor inicial do lote - qualquer produto de degradação acima do limite especificado - pH do produto acima do especificado - dissolução do produto fora do especificado - produto não atende às especificações para aparência e propriedades físicas como cor, separação de fase, dureza, etc Cinética química: Velocidade de reação: - reação ordem zero: caracterizada quando se utiliza o método gráfico, que é representado por: concentração x tempo, resultando em uma reta - reação de primeira ordem: caracterizada quando o método gráfico, que é representado por log C x tempo, resultando em uma reta Equação de Arrhenius: - energia de ativação - reação química - colisão entre duas moléculas - energia cinética - temperatura Estratégias visando a melhoria da estabilidade do produto: Hidrólise ( remover água; diminuir a atividade da água; eliminar higroscopicidade; mudar excipiente; usar a forma de dosagem sólida pH ( identificar pH mínimo Temperatura ( refrigerar 4°C Oxidação ( remover O2; usar N2, CO2 ou He; incluir antioxidantes; quelar metais Fotólise ( proteger da luz e armazenamento adequado