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Curso de Farmacologia Geral
MÓDULO III-B
Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para este Programa de Educação Continuada, é proibida qualquer forma de comercialização do mesmo. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados aos seus respectivos autores descritos na Bibliografia Consultada.
FARMACOCINÉTICA (Continuação) Biotransformação e Excreção de Drogas O destino final dos fármacos é a alimentação do organismo, que normalmente ocorre após uma série de transformações químicas as quais em conjunto nós denominamos biotransformação. Porções consideráveis de certos fármacos podem ser eliminadas de forma intacta sem sofrer biotransformação.De uma forma geral a atividade farmacológica é perdida ou reduzida pela metabolização, mas muitas drogas dão origem a metabólitos farmacologicamente ativos. Exemplos de alguns fármacos que são eliminados em grande parte de forma inalterada na urina
Metabolismo dos Fármacos As modificações químicas que normalmente ocorrem nos fármacos resultam de transformações enzimáticas que quase sempre ocorrem em seqüência e são denominadas reações de fase I e de fase II. As reações de fase I consistem em reações de oxidação, redução ou hidrólise, que normalmente introduzem um grupo funcional mais reativo na molécula o qual serve de suporte para uma posterior conjugação, sendo os produtos freqüentemente mais reativos e mais tóxicos que as moléculas originais. As reações de fase II consistem em reações de conjugação com acido glicurônico, com sulfato ou com acetato produzindo metabólitos menos reativos e conseqüentemente menos tóxicos. As reações de fase I e fase II normalmente ocorrem no fígado com exceção de algumas drogas que são metabolizadas no plasma como alguns bloqueadores neuromusculares, nos pulmões como as prostaglandinas ou no intestino como o salbutamol. A figura abaixo ilustra as reações de fase I e fase II.
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Reações de fase I As reações de fase I são de natureza oxidativa, que incluem reações de hidroxilação de átomos de carbono e nitrogênio N-e O-desalquilação além de desaminação oxidativa. Essas reações são catalizadas por um sistema enzimático chamado de sistema da oxigenase de função mista situado no retículo endoplasmático liso, ultraestruturalmente conhecido como sistema microssomal. Das enzimas que compõem este sistema a mais importante é o citocromo P-450, uma metaloporfirinoproteina que se liga ao oxigênio e as várias outras moléculas. Existem de 30 a 100 isoenzimas do citocromo P-450 no sistema microssomal. Existem exceções, ou seja, drogas cujo metabolismo independente do sistema microssomal. O etanol, por exemplo, é metabolizado pela desidrogenase alcoólica que é uma enzima solúvel no citoplasma do hepatócito, além da 6-mercaptopurina um quimioterápico citotóxico que pode ser inativado pela enzima xantina oxidase, a qual esta também envolvida na síntese do ácido úrico. Além desses exemplos podemos citar as enzimas que metabolizam as catecolaminas como a monoaminoxidade (MAO).
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As reações que envolvem processos redutores são menos comuns, mas podem ocorrer como é o caso dos anticoagulantes cumarínicos como o warfarin e alguns corticosteróides que são transformados em derivados mais reduzidos que o composto original. A figura abaixo ilustra a seqüência de reações no metabolismo da imipramina.
Principais vias de metabolismo da imiprapina
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Reações de Fase II As reações de fase II ocorrem a partir de derivados produzidos na fase I, ou seja, a partir de uma hidroxila, de um grupo tiol ou um grupo amino ao qual é fixado a um outro grupo por conjugação. O conjugado quase sempre inativo farmacologicamente e pouco lipossolúvel é excretado na urina ou na bile. Os grupos envolvidos na formação dos conjugados são o glicuronil, acetil, sulfato, metil, glutamil e glicil. Para a formação do conjugado, uma uridina difosfato (UDP) associada uma molécula de ácido glicurônico é utilizada onde o glicuronídeo é doado para o substrato e acoplado a um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre formando uma ligação amida ou éster. A enzima que catalisa a conjugação com ácido glicurônico é a UDP-glicuronil transferase que apresenta baixa especificidade em termos de substrato atuando na conjugação de diversas drogas. Nas reações de acetilação o doador de grupos acetil e o acetil-CoA e nas de metilação constituinte importante do pool de doadores de unidades monocarbônicas no fígado. A Figura abaixo ilustra a reação catalisada pela UDP-glicuronil transferase. Reações de conjugação com ácidos glicurônico:
As principais vias de eliminação das drogas do organismo são através dos rins do
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sistema hepatobiliar e dos pulmões. A excreção pelo sistema respiratório ou através dos pulmões ocorre para agentes gasosos ou voláteis. Muitas drogas são excretadas através da bile e através deste caminho podem ser reabsorvidas no intestino constituindo a chamada circulação enterohepática, apesar de uma quantidade significativa pode ser eliminada através desta via juntamente com as fezes. A excreção renal, através da urina é, sem duvida alguma, a forma mais importante de excreção de drogas. A eliminação pode ocorrer também por outras vias menos importantes do ponto de vista quantitativo como através do suor, da saliva do leite, sendo esta ultima a mais importante quando se considera a alimentação do recém-nascido ou a utilização do leite de animais tratados com certas drogas na alimentação humana.
Indução enzimática
Algumas drogas, quando administradas repetidamente, apresentam a capacidade de estimular a atividade enzimática no sistema microssomal hepático. O etanol, a rifampicina e a carbamezepina, bem como hidrocarbonetos policíclicos, no caso o benzapireno estimulam o metabolismo no sistema microssomal. O benzapireno é capaz de promover indução enzimática em uma única aplicação. A maior atividade enzimática decorrente deste tipo de indução é conseqüentemente ao aumento da síntese de enzimas e não à atividade das moléculas previamente sintetizadas. Alguns fármacos induzem a síntese enzimática de forma menos seletiva, como é o caso do fenobarbital que induz inclusive a produção da glicuronil transferase, enquanto o etanol, os hidrocarbonetos policíclicos e os inseticidas clorados como o DDT induzem de forma mais seletiva. O mecanismo pelo qual ocorre à indução enzimática ainda não é totalmente conhecido, mas acredita-se que seja por um processo semelhante ao funcionamento dos hormônios esteróides, ou seja, as drogas se combinam com receptores intracelulares e a complexa drogareceptora deve funcionar como fator de transcrição estimulando a transcrição de uma seqüência especifica do DNA. Quando ocorre a indução enzimática, muitos fármacos podem ter a meia vida reduzida e conseqüentemente o tempo de ação reduzido. Por outro lado àqueles que potencialmente
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produzem metabólitos tóxicos, como é o caso do paracetamol, podem ter a toxicidade exacerbada pela indução do metabolismo em decorrência do uso de uma outra droga.
Metabolismo de primeira passagem
Muitos fármacos após alcançarem a circulação sistêmica têm uma porção significativa removida e metabolizada pelo fígado no que se convencionou chamar metabolismo de primeira passagem ou metabolismo pré-sistêmico conforme já mencionado acima. Esse metabolismo de primeira passagem pode reduzir a biodisponibilidade dos fármacos administrados por via oral, o que faz com as doses para a administração por via oral sejam maiores em comparação com aquelas administradas por outras vias. As variações individuais são muito grandes quanto ao metabolismo de primeira passagem produzindo uma certa imprevisibilidade de efeitos quando certos fármacos são administrados por via oral.
Fármacos que sofrem eliminação pré-sistêmica significativa Aspirina Clotrimazol Clorpromazina Dextropropoxifeno Trinitrato de gliceril Imipramina Dinitrato de Isossorbida Levodopa Fonte: Rang et al. (1997)
Lignocaína Metoprolol Morfina Nortriptilina Petidina Propranolol Salbutamol Verapamil
Metabólitos ativos
Em alguns casos os fármacos administrados tornam-se biologicamente ativos somente após serem metabolizados e a forma original e inativa é chamada de pró-fármaco. O fármaco antihipertensivo enalapril deve ser metabolizado para agir através de um metabólito ativo. O ácido acetilsalicílico apresenta atividade antiinflamatória e antiagregação
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plaquetária enquanto que o ácido salicílico que um produto de hidrólise do composto anterior não apresenta atividade antiplaquetária. Os benzodiazepínicos também são drogas que dão origem a uma série de metabólitos ativos e devemos ressaltar que muitas drogas ao serem metabolizadas dão origem a uma série de metabólitos tóxicos.
Estereosseletividade
Muitos
fármacos
disponíveis
comercialmente
representam
uma
mistura
de
estereoisômeros que podem se diferir tanto nas atividades farmacológicas como na forma como são metabolizados, através de vias diferentes ou ainda, podem se diferir quanto à toxicidade.
Excreção renal
As formas de excreção através dos rins são bastante diferentes para os diferentes fármacos, haja vista a velocidade com que eles são eliminados. Alguns são eliminados de forma muito lenta como alguns benzodiazepínicos e outros são prontamente eliminados uma vez alcançado a circulação renal, como é o caso da penicilina.
Filtração glomerular
As moléculas que apresentam um peso molecular abaixo 20.000 g/mol normalmente se dirigem dos capilares glomerulares para o filtrado podendo ter uma parte eliminada através deste processo e uma parte reabsorvida pelo epitélio tubular. A ligação às proteínas plasmáticas é um fator decisivo para o processo de filtração, pois somente a droga livre passa para o filtrado fazendo com que a associação droga/proteína determine a relação entre as concentrações no plasma e no filtrado glomerular.
Secreção Tubular
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A filtração glomerular responde à cerca de 20% do fluxo plasmático renal, de forma que cerca de 80% da droga presente no plasma chega aos capilares peritubulares, onde existem sistemas transportadores que secretam ativamente as moléculas do fármaco para a luz tubular. Existem dois sistemas de transporte independentes nos túbulos proximais e que reconhecem drogas de caráter acido e caráter básico respectivamente. Os transportadores que atuam na secreção tubular ativa são capazes de reduzir a níveis próximos a zero a concentração plasmática de uma determinada droga, de forma independente do gradiente eletroquímico ou de concentração, e por isso a secreção tubular se constitui no processo mais importante de excreção dos medicamentos. Pode haver uma competição entre fármacos que utilizam o mesmo sistema de transporte. A probenecida é um exemplo de droga que foi desenvolvida para retardar a excreção e prolongar o efeito da penicilina, a qual inibe competitivamente o transporte tubular de penicilina, sobretudo da amoxicilina. Além disto a probenecida inibe o transportador que promove a reabsorção de ácido úrico, sendo também benéfica neste caso. Exemplos de alguns fármacos, metabólitos e outras substâncias que são secretados ativamente nos túbulos proximais: Ácidos Acetazolamida Cefaloridina Furosemida Conjugados do ácido glicurônico Conjugados de glicina Indometacina Metotrexato Penicilinas Fonte: Rang et al. (1997)
Bases Amilorida Dopamina Histamina Mepacrina Morfina Petidina Compostos de Amônio Quaternário Serotonina
Difusão através dos túbulos renais
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Cerca de 1% somente do conteúdo filtrado é eliminado, sendo que água e os solutos são progressivamente
reabsorvidos
ao
longo
dos
túbulos.
Se
considerarmos
uma
alta
permeabilidade do epitélio tubular às moléculas das drogas, principalmente àquelas que são mais lipossolúveis podemos admitir que a imensa maioria das moléculas será reabsorvida. Podemos dizer então que fármacos muito lipossolúveis não são excretados com grande eficiência pela urina. Por outro lado, as moléculas mais polares uma vez filtradas praticamente não serão reabsorvidas e conseqüentemente excretadas. O valor de PH no interior do túbulo é de fundamental importância para determinar grau de ionização e conseqüentemente a partição entre a reabsorção e a excreção das moléculas da droga que se encontram no filtrado. As formas que se encontram ionizadas e de forma mais hidrossolúvel no interior do túbulo tendem a ser eliminadas juntamente com a urina, ao passo que as que se encontram menos carregadas tendem a serem reabsorvidas. Podemos dizer, então, que as drogas ácidas tendem a ser eliminadas com maior facilidade quando a urina se encontra alcalina,e aquelas que são bases fracas se comportam de forma contraria. Esses conhecimentos a cerca do PH da urina e a eliminação das drogas pode ser importante na prática, já que pudéssemos aumentar a velocidade de eliminação de certas drogas como os barbitúricos ou o ácido acetilsalicílico. Na prática veterinária estes conhecimentos também são importantes pelo fato de se trabalhar com animais que normalmente eliminam uma urina mais alcalina como os animais herbívoros ou mais ácida como os carnívoros.
Excreção pela bile e circulação enterohepática
Na formação da bile, o sistema hepatobiliar transfere para a bile uma série de substâncias que se encontram no plasma, dentre elas, as drogas. Os mecanismos que transportam estas substâncias para o interior das vias biliares são semelhantes aos mecanismos de transporte existentes nos rins. Muitas substâncias conjugadas nas reações de fase II, principalmente os conjugados de glicuronídeo são eliminados através da bile. Tanto drogas quanto substâncias endógenas como os pigmentos biliares são eliminados dessa forma.
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Na luz do intestino normalmente o glicuronídeo é hidrolizado e a substância livre pode ser reabsorvida constituindo o que se chama de circulação enterohepática. Essa forma de recirculação pode criar um reservatório da droga de ate 20% do total contido no corpo como é o caso de alguns glicosídeos digitálicos. A morfina, o cloranfenicol e o etinilestradiol são de drogas excretadas de forma conjugada através da bile. O vecurônio que é bloqueador neuromuscular competitivo é excretado principalmente através da bile e de forma inalterada.
Parâmetros Farmacocinéticos
Os parâmetros farmacocinéticos representam os modelos quantitativos que nos dão uma visão do ponto de vista matemático de como as drogas percorrem todos os caminhos através dos sistemas orgânicos desde absorção até eliminação passando pela distribuição. O cálculo e a observação destes parâmetros nos possibilita prever a duração da ação dos fármacos no organismo. Consideremos inicialmente um modelo matematicamente mais simples onde um indivíduo consiste em um único compartimento representado pelo volume de distribuição (Vd). Esse é o chamado modelo de compartimento único. Uma quantidade de um fármaco é dada a esse indivíduo por via endovenosa e posteriormente será eliminada do corpo por metabolização e por excreção, assim a concentração inicial do fármaco será: C(0) = Q/Vd. A concentração C(t) em um determinado tempo t vai logicamente depender da taxa de eliminação. Muitos fármacos apresentam o que se chama de cinética de primeira ordem, ou seja, a eliminação é diretamente proporcional à concentração no corpo. A concentração diminui então de forma exponencial com o passar do tempo, conforme a equação: C(t) = C(0)exp –Ds/Vd. t, onde Ds é igual à depuração total do fármaco (eliminação por metabolismo mais excreção renal). Aplicando-se o logaritmo na equação acima, temos: InC (t) = InC(0) – Ds/Vd.t; Representando-se a concentração C(t) em escala logarítmica em função do tempo t obtemos uma reta com uma inclinação equivalente a –Ds/Vd que representa a constante de eliminação, Kel. Nesta representação gráfica surge um outro parâmetro que a meia vida ou T1/2 que é inversamente proporcional a Kel. A meia vida na verdade é o tempo gasto para que a C(t)
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diminua em 50% equivale a In2/Kel (0,693/Kel). No final das contas a meia vida plasmática é determinada pelo volume de distribuição e pela taxa de depuração. Em síntese, quando o desaparecimento do fármaco do plasma segue uma escala temporal exponencial caracterizada pela meia vida plasmática, a meia vida é diretamente proporcional ao volume de distribuição e inversamente proporcional a taxa de depuração. A representação gráfica destes parâmetros estão na Figura abaixo:
Compartimento previsto pelo chamado modelo de compartimento único. Os fármacos A e B diferem em sua constante da taxa de eliminação Kel. A curva C mostra a escala temporal da concentração plasmática para uma dose menor de B. Note que t (indicado pelas linhas tracejadas) não depende da dose Escalar linear de concentração B. Escala logarítmica de concentração.
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Os fármacos geralmente são utilizados em esquemas de administração que envolve doses repetidas que vão da baixa freqüência de repetição até perfusão contínua. Neste caso, a concentração plasmática aumenta até atingir um estado de equilíbrio estável onde a taxa de perfusão equivale à taxa de eliminação em que C (estado de equilíbrio estável) + X/Ds, onde X é igual à taxa de perfusão. A concentração do fármaco atinge o valor de concentração do equilíbrio estável de forma exponencial, porém com oscilações que tornam o sistema matematicamente um pouco mais complicado. Quanto menores e mais freqüentes as doses mais a situação se aproxima da perfusão contínua e menor as oscilações. Na prática o estado de equilíbrio estável é obtido após ter transcorrido o tempo de três meias vidas plasmáticas. Uma obtenção do estado de equilíbrio pode ser obtida de forma mais rápida administrando-se uma dose maior do fármaco, o que se faz às vezes quando se inicia o tratamento com certas drogas como a digoxina. Veja na figura abaixo este comportamento:
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Modelo previsto para a administração repetida A curva livre A mostra o efeito da perfusão contínua por quatro dias, a curva B mostra a mesma quantidade total do fármaco dado em oito doses iguais; e acurva C, a mesma quantidade total do fármaco dado em quatro doses iguais. Note quatro doses iguais. Note que, em cada caso, um estado de equilíbrio estável é efetivamente atingido, após cerca de dois dias (aproximadamente 3 x t1/2 e que a concentração média obtida no estado de equilíbrio estável é a mesma para todos os três esquemas).
Para os dados matemáticos refletirem uma idéia mais realista do comportamento cinético das drogas no corpo deve-se levar em conta os compartimentos corporais inclusive os que se equilibram de forma lenta como o tecido adiposo. A inclusão de compartimentos gera a inclusão de componentes exponenciais, o que torna o modelo cada vez mais complicado matematicamente. A taxa de absorção ou a velocidade com que um fármaco é absorvido do local de administração também pode afetar o comportamento cinético desse fármaco. A absorção de um fármaco pode ser determinada pela constante de absorção Kabs. O efeito da absorção lenta leva ao efeito oscilatório sobre a concentração plasmática como ocorre na infusão contínua. Levando-se em conta a taxa de absorção pode-se tomar a área sob a curva de concentração plasmática para determinar a quantidade do fármaco introduzida no compartimento plasmático durante a absorção. A relação entre as áreas sob as curvas nas administrações oral e endovenosa pode determinar a proporção do fármaco que efetivamente atingiu o plasma na administração oral, ou seja, a sua biodisponibilidade. Normalmente a área sob a curva na administração oral será menor que essa mesma área na administração endovenosa que decorre da absorção incompleta ou da metabolização pré-sistêmica. Esta observação pode ser vista na figura abaixo:
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Efeito da absorção lenta de um fármaco sobre sua concentração plasmática. O comportamento previsto pelo modelo de compartimento único com o fármaco absorvido em taxas diferentes do trato digestivo ou de um local de injeção. A meia vida de eliminação é de 6 horas. As meias vidas de absorção estão marcadas no diagrama (Zero indica uma absorção instantânea, correspondendo a administração endovenosa). Note que a concentração plasmática máxima é reduzida e retardada pela absorção lenta, e a duração de ação aumenta um pouco em B. Medidas de concentração plasmática de aminofilina em seres humanos, após doses oral e endovenosa iguais. (Dados de Swintowsky, J.V.. 1956 J. Am Pharmac Assoc. 49:395).
No modelo farmacocinético de um único compartimento a taxa de absorção, o metabolismo e a excreção são descritos matematicamente como sendo diretamente proporcionais à concentração do fármaco no compartimento do qual está havendo a transferência. Esse modelo ilustra os proporcionais básicos da farmacocinética, mas é muito
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simples do ponto de vista do que ocorre na realidade. Também, o modelo de compartimento único não leva em conta as diferenças entre os tecidos com relação ao suprimento sangüíneo, volume de distribuição para diferentes fármacos e permeabilidade capilar. Para se aproximar do que acontece na realidade é necessário que mais um compartimento periférico seja acrescentado para representar os tecidos em adição ao compartimento central que é representado pelo plasma, assim temos o modelo de dois compartimentos. Neste caso a cinética torna-se biexponencial e os dois compartimentos representam grosso modo os processos de transferência entre o plasma e os tecidos (fase α) e a eliminação do plasma (fase β). A Figura abaixo ilustra o modelo de dois compartimentos:
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Modelo farmacocinético de dois compartimentos
Como a introdução de mais um compartimento introduz mais um componente exponencial, a evolução da concentração plasmática apresenta uma fase rápida e outra lenta. A passagem rápida do plasma para os tecidos periféricos é chamada de fase α, que normalmente representa urra redução rápida da concentração plasmática. A concentração plasmática atingida ao se completar a fase rápida e antes de haver metabolização possibilita medir o volume de distribuição dos dois compartimentos associados e duração da fase β se relaciona com a constante de eliminação. Como se pode observar, esse modelo continua não representando completamente o que ocorre na realidade quando se trabalha com fármacos que são metabolizados muito rapidamente, ou aqueles de alta lipossolubilidade que podem se depositar no tecido adiposo, já que o modelo em questão agrupa todos os tecidos em um único compartimento. Alguns fármacos apresentam, ainda o que se chama de cinética de saturação ou não exponencial. Esse modelo cinético pode ser importante do ponto de vista clínico pelo fato de poder haver um aumento desproporcional na concentração plasmática no estado de equilíbrio estável ao se aumentar à dose diária, e os efeitos podem ser desproporcionalmente prolongados após uma única dose. Neste caso o fármaco é removido em uma taxa constante e independente da concentração plasmática. A eliminação obedece à urna cinética de ordem Zero. Um exemplo é o etanol que tem uma taxa de desaparecimento constante no plasma e em seres humanos de cerca de quatro mmol/l por hora independente de concentração plasmática.
A explicação se deve à
necessidade do cofator NAD+ para que a enzima desídrogenase alcoólica possa atuar, e a disponibilidade deste co-fator é quem vai ditar a taxa metabólica. A principal conseqüência da cinética de saturação é a relação entre a dose e a concentração plasmática no estado de equilíbrio estável que é bastante inclinada, imprevisível e não obedece à regra de proporcionalidade a qual as drogas são saturáveis estão sujeitas. Da mesma forma, quando ocorre aumento da taxa metabólica como através da indução enzimático as alterações são desproporcionalmente grandes na concentração plasmática como é o caso
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que ocorre com a fenitoína. Finalmente podemos dizer que a concentração plasmática no estado de equilíbrio estável para fármacos que obedecem a cinética de saturação varia de acordo com a dose em grau maior e de forma menos previsível que para os outros fármacos. Várias abordagens têm sido pesquisadas nos últimos anos para que o aporte de fármacos seja condizente com as necessidades terapêuticas e o comportamento cinético das substâncias seja o mais previsível possível. Para isso tem se valido de vários artifícios como confecções de preparações farmacológicas de liberação lenta, através da esterificação com outras substâncias, associações com macromoléculas ou a utilização de microbombas que liberam lentamente o principio ativo. A utilização de pró-farmacos é uma alternativa para o aporte de substâncias citotóxicas como o antineoplásico ciclofosmamida que se toma ativo, após a metabolização. A conjugação de um fármaco com um anticorpo específico antitumoral é uma tentativa que se tem estudado no sentido de atuar mais especificamente no combate as células neoplásicas. Para finalizar, hoje já existem preparações de fármacos englobados em lipossomas que são gotículas de fosfolipídios especificamente captados por macrófagos do sistema retículo endotelial principalmente no fígado. A anfotericina um fármaco antifúngico tem sido utilizado nesta preparação para o tratamento das micoses sistêmicas.
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