Farmacologia Do Sistema Nervoso Autônomo Colinérgico

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Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico Sistema nervoso autônomo Sistema Nervoso Central – cérebro e medula espinhal Sistema Nervoso Sistema Nervoso Periférico – gânglios e nervos que se estendem a partir do SNC Aferente ou sensorial Sistema Nervoso Periférico Somático (voluntário) Vida de relação Eferente ou Motor Autônomo (involuntário) Vida vegetativa Somático: via efetora é formada por 1 neurônio colinérgico que inverva o músculo esquelético Autônomo: via efetora é composta por 2 neurônios (pré e pós ganglionar) que fazem sinapse em um gânglio autonômico e inervam: glândulas exócrinas, músculo liso visceral, músculo liso vascular e músculo cardíaco Sistema nervoso autônomo Simpático Autônomo (invonlutário) Parassimpático Entérico Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático Parassimpático Simpático Origem do Corpo Celular do Neurônio Pré-Ganglionar Região Craniossacral Região Toracolombar Gânglio Próximo ou dentro do órgão inervado Cadeias paravertebrais Tamanho da fibra préganglionar Longa Curta Tamanho da fibra pósganglionar Curta Longa Neurotransmissor envolvido Acetilcolina nas 2 sinapses Acetilcolina – sinapse ganglionar Noradrenalina – sinapse neuroefetora (exceção: músculo liso vascular renal (dopamina), medula da supra-renal e glândulas sudoríparas (acetilcolina). Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico Neurotransmissão colinérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos Síntese e Armazenamento: Precursor: Colina Síntese: AcCoa + Colina = Acetilcolina (pela ação da colina acetil-transferase Captação vesicular – inibida por vesamicol Inativação: Metabolização enzimática (acetilcolinesterase – colina + acetato) Recaptação: não existe Acetilcolinesterase (sinapse) e butirilcolinesterase (plasma) – Transmissão Química Colinérgica Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico Receptores Muscarínicos (acoplados à proteína G) e Nicotínicos (canal iônico) Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico Receptores: Muscarínicos (sinapses efetoras parassimpática e na simpática colinérgica, tbem presente no gânglio e SNC) e Nicotínicos (Placa motora, gânglios simpáticos e parassimpáticos e SNC) Receptor Localização Proteína G Sinalização M1 SNC e gânglio Gq IP3 e DAG M2 Coração, neurônios, músculo liso Gi ↓ AMPc- ativa canais de K+ M3 Glândulas, músculo liso e endotélio Gq IP3 e DAG M4 SNC Gi ↓AMPc M5 SNC Gq IP3 and DAG Nm Placa Motora Canal Iônico α2βδγ (pentâmero) (músculo e órgão elétrico do torpedo). Na placa motora adulta (α2βδε) Na+ Nn Neurônio pós-ganglionar, dendritos α3β2 ou α3β4 (pentámero) α4β2 - cérebro Na+ Existem vários subtipos de subunidades alpha e beta. Nos receptores nicotínicos de placa motora, o subtipo alpha 1 é mais encontrado, sendo que nos receptores nicotínicos neuronais, pelo menos 8 isoformas são encontradas. Várias combinações. Farmacologia do sistema nervoso autônomo Colinérgico Receptores muscarínicos e suas principais ações sobre órgãos e sistemas M1 M2 M3 M4 M5 Proteína G Gq – IP3 e DAG Gi - ↓ AMPc Gq – IP3 e DAG Gi - ↓ AMPc Gq – IP3 e DAG Olho - Contração do músculo liso circular da íris e do músculo ciliar - - Coração - Efeito ino, crono- e dromotrópico negativo - - - Vasos - - Endotélio – relaxamento por liberação de NO - Endotélio – relaxamento por liberação de NO Brônquios - Contração - - TGI - Contração das paredes e relaxamento dos esfíncteres ↑ Secreção salivar e gastrointestinal (M3) - - TGU - Contração da parede da bexiga e relaxamento dos esfíncteres (M2 e M3) Ereção (M3) - - Terminação nervosa présináptica Pele Inibição da liberação de acetilcolina (homoreceptor) e NE (heteroreceptor) Inibição da liberação de acetilcolina (homoreceptor) e NE (heteroreceptor) Glândula sudorípara termoreguladora – Receptores M Exceção do simpático – neurotransmissor na sinapse neuroefetora é acetilcolina Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Neurotransmissão adrenérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos Precursor: Tirosina Síntese: Tirosina hidroxilase – síntese de dopamina Metirosina – inibe a tirosina hidroxilase Carbidopa – inibe a dopa descarboxilase Transportador leva dopamina para vesícula onde é transformada em noradrenalina pela ação da dopamina β-hidroxilase Captação vesicular: inibida pela reserpina Liberação: inibida pela guanetidina (bloqueio de exocitose) Anfetamina, tiramina e efedrina – induz liberação de NE Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Neurotransmissão adrenérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos Inativação: - Captação pré e pós sináptica - Difusão - Metabolização pela COMT (catecol-o-metiltransferase – fígado e intestino) e MAO (MAO A e MAO B) (pré-sináptica) – inibidores da MAO Recaptação: Pré e Pós sináptica (células da neuróglia) Cocaína e antidepressivos tricíclicos – bloqueiam recaptação pré-sináptica Transmissão Química Noradrenérgica Tirosina Tirosina hidroxilase DOPA DOPA descarboxilase Dopamine Dopamina β-hidroxilase Noradrenalina Feniletanolamina-N-metiltransferase Adrenalina Transmissão Química Noradrenérgica Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Receptores adrenérgicos e suas principais ações sobre órgãos e sistemas α1 α2 β1 β2 β3 Proteína G Gq – IP3 e DAG - ↑Ca+2 Gi - ↓ AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Vasos Contração (pele, pulmão, rim e vísceras) Contração (pele, pulmão, rim e vísceras) - Vasodilatação (músculo esquelético) - Brônquios ↓ Secreção - - Broncodilatação - Mastócitos - - - ↓ Liberação de histamina - Coração - - Efeito ino, crono- e dromotrópico positivo Efeito ino, crono- e dromotrópico positivo (efeito menos expressivo que em β1) Fígado Glicogenólise Gliconeogênese - - Glicogenólise Gliconeogênese Terminação nervosa présináptica - ↓ Liberação de noradrenalina Células justaglomerula res (rim) - Olho Midríase (contração do músculo radial da íris) ↑ Secreção lacrimal ↑ Secreção lacrimal Bexiga Contração do músculo - - ↑ Liberação de noradrenalina ↑ Secreção de renina - - - Relaxamento do músculo ciliar da íris (relaxamento para ajuste de visão de longe) ↑ Secreçãodo humor aquoso - Relaxamento da parede da - Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Receptores adrenérgicos e suas principais ações α1 α2 β1 β2 β3 Proteína G Gq – IP3 e DAG ↑Ca+2 Gi - ↓ AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Adipócito - Inibição da lipólise - - Lipólise Trato gastrointestinal Contração dos esfínteres Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal ↓ motilidade Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal ↓ Motilidade ↓  Secreção Relaxamento das paredes do trato gastrointestin al ↓ motilidade Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal ↓ motilidade - Aparelho reprodutor masculino Ejaculação Pele e anexos Contração do músculo pilomotor Aumento da secreção de glândulas sudoríparas apócrinas - - - Fármacos Colinomiméticos Acetilcolina Ação Direta – ésteres de colina e alcalóides Ésteres de colina - Acetilcolina - Metacolina - Ácido Carbâmico - Carbacol - Betanecol Ésteres de Colina Suscetibilid ade à acetilcolina Ação Muscarínica Ação Nicotínica Acetilcolina ++++ +++ +++ Metacolina + ++++ Nenhuma Carbacol Negligível ++ +++ Betanecol Negligível ++ nenhuma Farmacocinética – mal absorvidos e deficientemente distribuídos para o SNC Metacolina Àcido Carbâmico Carbacol Betanecol Fármacos Colinomiméticos Ação Direta – ésteres de colina e alcalóides Alcalóides - Muscarina (ação principalmente muscarínica) - Pilocarpina (ação principalmente muscarínica) - Nicotina (ação principalmente nicotínica) - Lobelina (ação principalmente nicotínica) Ação principalmente muscarínica Muscarina Pilocarpina Ação principalmente nicotínica Nicotina Lobelina Efeitos sobre Órgãos e Sistemas Ação Muscarínica Olho – contração do músculo liso do esfíncter da íris (miose) e do músculo ciliar (acomodação) – facilita drenagem do humor aquoso Sistema Cardiovascular •  Efeitos ino-, dromo- e cronotrópicos negativos • Ex – em baixas doses Acetilcolina causa vaodilatação e taquicardia reflexaç em altas doses, bradicardia e diminuição na condução •  Diminuição da resistência vascular periférica (vasodilatação) – via NO • Acetilcolina tem efeitos depressórios sobre o coração via receptores M2 e tbem diminuição da liberação de NE na terminação simpática Sistema Respiratório Broncoconstrição e aumento da produção de muco Trato Gastrointestinal Aumento de secreções e motilidade do trato gastrointestinal (contração das paredes e relaxamento dos esfíncteres) Trato Genitourinário Contração do detrusor e relaxamento do trígono e esfínter - contração das paredes e relaxamento dos esfíncteres Efeitos sobre Órgãos e Sistemas Ação Nicotínica SNC – predominância de receptores muscarínicos (cérebro) e de nicotínicos (medula) Nicotina (altas concentrações - tóxicas) – tremor, êmese, estimulação do centro respiratório, distúrbios da audição e visão, confusão mental, fraqueza – convulsões e coma Gânglios – ação da nicotina – ação é mesma tanto em gânglios simpáticos como em parassimpáticos – descarga simultânea de ambos os sistemas No sistema cardiovascular – efeitos da nicotina são preponderantemente simpaticomiméticos – aumento da descarga de epinefrina na medula adrenal No trato gastrointestinal – efeitos parassimpaticomiméticos predominam Doses muito altas – bloqueio da transmissão Sinapse neuromuscular ou placa motora – Fasciculações a uma contração forte de todo o músculo, seguida de bloqueio despolarizante e paralisia flácida Ação Indireta – inibidores da acetilcolinesterase 1)  Álcoois Quaternários – edrofônio 2)  Ésteres de Ácido Carbâmcio – neostigmina, fisostigmina, piridostigmina, ambemônio e demecário 3)  Derivados do Ácido Fosfórico (organofosforados) – ecotiofato, paration, malation -  -  -  -  -  -  -  Neostigmina Fisostigmina Edrofônio Carbaril (inseticida) Ecotiofato Paration (inseticida) Malation (inseticida) Neostigmina Fisostigmina Carbaril Edrofônio Inibição da Acetilcolinesterase Ecotiofato Soman Paration Paraoxon Malation Envelhecimento rápido Malaoxon Paration e Malation – metabolização que leva à inativação – presente em pássaros e mamíferos, mas ausente em insetos e peixes Mecanismo de Inibição da Acetilcolinesterase 1)  Álcoois Quaternários – se liga ao sítio ativo da enzima, impedindo acesso da acetilcolina. Não forma ligação covalente (duração do efeito 2-10 min) – ligação reversível 2)  Ésteres de Ácido Carbâmico – ligação é mais duradoura, porém ainda reversível 3)  Organofosforados – forma um complexo enzimático fosforilado estável que sofre um processo chamado envelhecimento – fortalecimento da ligação fósforo-enzima – considerados inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase Reativação – pralidoxima – regenerador da colinesterase – nucleófilo que desfosforila o sítio ativo da enzima Efeitos sobre órgãos e sistemas dos inibidores da acetilcolinesterase Efeitos são mais proeminentes sobre o sistema cardiovascular, trato gastrointestinal, olho e junção neuromuscular Sistema Cardiovascular – predominam os efeitos parassimpáticos Vasos – efeitos menos pronunciados do que os agonistas de ação direta Efeitos finais – leve bradicardia, redução do débito cardíaco e nenhuma ou pouco abaixamento da pressão arterial Sinapse Neuromuscular – em doses terapêuticas causa aumento da força de contração – miastenia grave Altas concentrações – fibrilação e bloqueio despolarizante Alguns inibidores de acetilcolinesterase como neostigmina – tbem tem acao estimulante nicotinica direta. Aplicação Clínica dos Colinomiméticos •  Glaucoma (aumento da pressão intraocular) Agonistas muscarínicos (metacolina, carbacol, pilocarpina) e inibidores da acetilcolinesterase (fisostigmina, ecotiofato, isofluorato) Reduzem a pressão intraocular por facilitar a vazão do humor aquoso e também por diminuir sua secreção. Para o tratamento do glaucoma crônico, esses fármacos foram substituídos por bloqueadores beta de ação tópica e por derivados de PGs. •  Íleo Paralítico e Retensão Urinária pós-cirúrgicos – desordens clínicas que envolvam depressão da ativiade do músculo liso sem obstrução. •  Bexiga Neurogênica (retensão urinária pós-operatória, pós-parto ou secundária à lesão da medula) •  Boca Seca (xerostomia) – pilocarpina (aumenta a secreção salivar) e cevimelina (boca seca associada à Sindrome de Sjogren) Para as desordens do TGI e do TGU, betanecol e o de ação direta mais utilizado e neostigmina é o anticonlinesterásico mais usado. Aplicação Clínica dos Colinomiméticos •  Miastenia Gravis Sintomas – ptose, diplopia, dificuldade de falar e engolir, fraqueza muscular. Afeta todos os músculos – aqueles necessários para a respiração inclusive. Inibidores da acetilcolinesterase são utilizados (imunosupressores e timectomia) •  Edrofônio (teste diagnóstico para Miastenia gravis). Se há Miastenia, há aumento da força muscular que se estende até 5 minutos. •  Piridostigmina •  Neostigmina •  Ambemônio •  •  •  Reversão do bloqueio neuromuscular em cirurgias Intoxicação com atropina (pode ser letal em crianças) Doença de Alzheimer – tratamento da disfunção cognitiva – tacrina (tetrahidroaminoacridina) (certa hepatoxicidade), donezepil (piperidina), galantamina (fenantreno), rivastigmina (carbamato). Uso terapêutico dos inibidores da acetilcolinesterase Edrofônio Miastenia Gravis, íleo paralítico 5-15 min Neostigmina Miastenia Gravis, íleo paralítico 0.5-2 hs Piridostigmina Miastenia Gravis 3-6 hs Fisiostigmina Glaucoma 0.5-2 hs Ambenônio Miastenia Gravis 4-8 hs Demecário Glaucoma 4-6 hs Ecotiofato Glaucoma 100 hs Efeitos tóxicos Toxicidade muscarínica – Quando em doses tóxicas, os agonistas muscarínicos podem levar à náusea, vômito, vasodilatação cutânea, diarréia, salivação, sudorese, broncoconstrição Intoxicação com cogumelos – contem alcalóides muscarínicos Reversão – administração de atropina Toxicidade nicotínica – 1 gota de nicotina pura (fatal) = quantidade de nicotina em 2 cigarros (maior parte da nicotina é destruída e perdida no ato de fumar) Efeitos mais perigosos 1.  Centrais - convulsões, coma e parada respiratória 2.  Despolarização da placa motora – bloqueio despolarizante levando à paralisia respiratória 3.  Hipertensão e arritmia cardíaca Controle – indução de vômito, lavagem gástrica com carvão ativado atropina (controle dos sintomas muscarínicos) diazepam (controle dos efeitos centrais) Para o bloqueio da placa motora, o tratamento farmacológico é irresponsivo – respiração mecânica Efeitos tóxicos Toxicidade dos inibidores de acetilcolinesterase (maior fonte de intoxicação – inseticidas – carbamatos e organofosforados) 1)  Aparecimento dos sintomas de intoxicação muscarínica (náusea, vômito, salivação, sudorese, broncoconstrição, diarréia) 2)  Aparecimento dos efeitos centrais e bloqueio neuromuscular Tratamento 1)  2)  3)  4)  Manutenção dos sinais vitais (respiração) Remoção das roupas e limpeza da pele (eliminar fonte de contaminação) Administração de atropina e pralidoxima Benzopdiazepínico (diazepan) para controle das convulsões Contra-Indicação dos agonistas de ação direta ( e porque nao dos inib da acetilcolinesterase) •  Asma •  Úlcera Péptica (aumento da secreção de HCl) Antagonistas Muscarínicos – alcalóides naturais e derivados de origem sintética e semi-sintética Alcalóides naturais – atropina e escopolamina Atropina – Atropa belladonna e Datura stramonium (figueira-do-inferno) Escopolamina – Hyoscyamus niger – efeito central é maior Alcalóides amínicos terciários – ésteres do ácido trópico Mecanismo de Ação – Antagonista superável de recepotores muscarínicos Atropina é bastante seletiva para receptores muscarínicos com pouco ou quase nenhuma atuação nos nicotínicos, entretanto não distingue entre os subtipos M1, M2 e M3. Farmacocinética – atropina e escopolamina são bem absorvidas pelo trato gastrointestinal. Em veículo adequado, escopolamina é absorvida inclusive pela pele. São amplamente distribuídas inclusive para o SNC. Derivados quaternários (metilatropina, ipratrópio e tiotropina) em doses baixas não tem efeitos centrais. Atropina – sem o oxigênio em 1 Escopolamina – oxigênio em 1 Ácido Trópico Estruturas de Fármacos Antimuscarínicos de origem sintética e semi-sintética Aminas Terciárias Pirenzepina (Doença Péptica – passado – substituída pelos antagonistas H e inibidores de bomba) Tropicamida (Midriático, Cicloplégico) Diciclomina (Doença Péptica - passado, Hipermotilidade) Estruturas de Fármacos Antimuscarínicos de origem sintética e semi-sintética Aminas Quaternárias Propantelina Uso – Hipermotilidade intestinal Glicopirrolato Estruturas de Fármacos Antimuscarínicos de origem sintética e semi-sintética Amina Quaternária Usada em DPOC Ipratrópio Amina Terciária Usada no Parkinson Benzotropina Tiotropina – amina quaternária usada na DPOC – asma (benefício não está claro) Ipratrópio (4-6hs) e tiotropina (24 hs) não atravessam a barreira hemato-encefálica. E tem benefício não observado com a atropina – não inibem o movimento mucociliar – Efeito colateral – boca seca Antagonistas Muscarínicos Antagonistas M1 Antagonistas M2 Antagonistas M3 Pirenzepina (úlcera no passado) Telenzepina Diciclomina (antiespasmódico) Trihexifenidil (Parkinson) metoctramina Darifenacin Solifenacin Oxibutinina Tolterodina Constante de Dissociação M1 M2 M3 Atropina 1 1 1 Pirenzepina 25 300 500 Darifenacin 70 55 8 Efeitos dos antagonistas muscarínicos sobre órgãos e sistemas •  SNC Atropina Doses terapêuticas – efeitos centrais mínimos Escopolamina Doses terapêuticas – efeitos centrais mais marcantes. Pode causar amnésia (indivíduos mais sensíveis), sedação •  Olho Midríase e ciclopegia (perda da capacidade de acomodação – não consegue focar de perto) Redução da secreção lacrimal Úteis em oftalmologia – exame de fundo de olho Contra-Indicada em pessoas com glaucoma Efeitos dos antagonistas muscarínicos sobre órgãos e sistemas •  Sistema Cardiovascular Taquicardia Inervação colinérgia é ausente nos vasos – hipótese de inervação de vasos dos músculos esqueléticos (fibras neuronais simpáticas colinérgicas?) não é bem documentada em humanos. Importante ação sobre o endotélio – liberação de NO Em doses tóxicas antimuscarínicos causam vasodilatação cutânea – rubor facial – mecanismo compensatório do aumento de temperatura causada pela inibição da sudorese – glândulas sudoríparas termoreguladoras – invervadas por fibras simpáticas colinérgicas) Efeito final – pode haver taquicardia, com pouco efeito sobre a pressão arterial Efeitos sobre órgãos e sistemas •  Sistema Respiratório – broncodilatação e diminuição das secreções •  Trato Gastrointestinal – Diminui secreçõs (salivar – boca seca, redução das secreções gástricas) e diminuição da motilidade •  Trato Genitourinário – relaxam músculo da bexiga – micção mais lenta. Pode precipitar retensão urinária em homens com hiperplasia prostática. •  Glândulas Sudoríparas – Suprime sudorese – febre atropínica (glândulas sudoríparas termorreguladoras (écrinas) – inervadas por fibras colinérgicas simpáticas) Efeitos sobre órgãos e sistemas Farmacologia Clínica dos Antagonistas Muscarínicos Indicações Terapêuticas 1)  Doença de Parkinson (em associação com levodopa) ou para alívio do parkinsonismo em pacientes fazendo uso de antipsicóticos 2)  Cinetose (escopolamina) 3)  Oftalmologia (exame de fundo de olho) ou agonistas adrenérgicos 4)  Úlcera Péptica – pirenzepina, telezenpina – desuso – retardam o tempo de esvaziamento gástrico, aumentando tempo de exposição do ácido. Substituídos pelos inibidores de bomba e antagonistas H2 5)  Diarréia dos Viajantes (em geral em combinação com opióide) 6)  DPOC e asma (menos frequente) – ipratrópio e tiotropina 7)  Em casos de intoxicação com organofosforados ou cogumelos 8)  Incontinência urinária e alívio dos espamos da bexiga após cirurgia urológica – oxibutinina, darfenacim, solifenacim, tolterodine. Efeitos Adversos 1)  Midríase e ciclopegia, boca seca 2)  Atropina (doses altas) – bloqueio da função parassimpática – alucinações, boca seca, midríase, taquicardia, pele quente e vermelha, agitação, aumento de temperatura corporal, delírio. Seco como um osso Cego como um morcego Vermelho como uma beterraba Louco como um chapeleiro (hatter) Farmacologia Clínica dos Antagonistas Muscarínicos Contra-Indicações •  •  Glaucoma Hipertrofia Prostática – retenção urinária Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) 1)  Bloqueadores Neuromusculares 2)  Espasmolíticos (Ação central – exceção – dantrolene) São todos hidrofílicos (não atravessam a barreira hemato-encefálica) e inativos por via oral. No entanto que comiam a caça atingida por flecha de curare não tinham porblemas. Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) Mecanismo de Ação Bloqueio não-despolarizante – bloqueio superável do receptor nicotínico – fraqueza muscular seguida de paralisia flácida Bloqueio despolarizante – bloqueio de canal aberto, impedindo o fechamento do canal – despolarização persistente – fasciculação seguida de paralisia flácida Fase I – despolarizante (não é revertido por inibidores da acetilcolinesterase) Fase II – dessensibilizante Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) Bloqueadores Neuromusculares •  Não-Despolarizantes – derivavos benzilisoquinolínicos e esteroidais Curare (D-tubocurarina) Atracúrio Doxacúrio Mivacúrio Pancurônio Vecurônio •  Despolarizante (excesso de ativação) – em geral de difícil controle e pequeno valor clínico Succinilcolina e decametônio (desuso) Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) Succinilcolina – metabolizada por colinesterases plasmáticas e hepáticas Duração do efeito – 5 a 10 minutos Acetilcolina Despolarizante Succinilcolina Não-Despolarizante Pancurônio Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) Atracúrio – é metabolizado à laudanosine – que tem maior tempo de meiavida e atravessa a barreira hematoencefálica Um isômero do atracúrio – cisatracúrio – forma menos laudanosine e na prática clínica substitui o atracúrio. Sensível à esterases plasmáticas. mivacúrio – tem menor tempo de meia-vida entre todos os nao despolarizantes, mas induz significativa liberação de histamina. Sensível à colinesterase plasmática Tubocurarina Atracúrio Doxacúrio Derivados Benzilisoquinolínicos Não-Despolarizantes Ausência de bloqueio vagal e ganglionar – levam à liberação de histamina Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) Derivados Esteroidais Não-Despolarizantes Não levam à liberação de histamina. Ausência de efeitos ganglionares. Pancurônio Vecurônio Rocurônio Rocurônio – duração intermediária, rápido início de ação e baixa potência Pipecurônio Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) Aplicação Clínica •  •  •  •  •  •  Paralisia Muscular Esquelética em Procedimentos Cirúrgicos (cirurgias abdominais e torácicas) Controle da Ventilação Entubação traqueal Terapia eletroconvulsiva Tratamento de convulsões (ocasional) Efeitos Adversos – mialgia, hipercalemia, aumento da pressão intraocular, aumento da pressão intragástrica (regurgitação), colapso cardiovascular (liberação de histamina), apnéia prolongada. Interação com Outros Fármacos •  Anestésicos voláteis – (aumenta a potência do efeito bloqueador (nãodespolarizantes) Interação entre succinilcolina e anestésicos halogenados – hipertermia maligna (espasmo muscular+acidose metabólica+ aumento de temperatura) – condição onde há liberação anormal de cálcio dos estoques intracelulares dos músculos esqueléticos. •  Antibióticos – aminoglicosídeos – diminui a liberação de acetilcolina do terminal préganglionar (compete com Ca) e em menor extensão bloqueia canais de cálcio tipo P Reversão do Bloqueio Neuromuscular Não-Despolarizante – inibidores da acetilcolinesterase – neostigmina, piridostigmina, edrofônio. Sugamadex (ciclodextrina) – reverte a ação dos bloqueadores esteroidais por formação de complexo inativo. Não administrar inibidor de acetilcolinesterase + succinilcolina – bloqueio prolongado e intenso Farmacologia Clínica dos Fármacos Bloqueadores Ganglionares Bloqueio de receptores nicotínicos em gânglios autonômicos simpáticos e parassimpáticos -  -  -  -  Hexametônio Mecamilamia Tetraetilamônio Trimetafano Olho – ciclopegia e dilatação pupilar (usualmente, mas pode não acontecer) Cardiovascular – hipotensão (vasodilatação venular e arterial) e taquicardia reflexa Trato Gastrointestinal – constipação Hexametônio Mecamilamina Tetrametilamônio Acetilcolina Aplicação Clínica – infrequente Emergência hipertensiva (suplantado por outros agentes anti-hipertensivos) Efeitos adversos – boca seca, constipação, retensão urinária, hipotensão postural