Farmacocinética

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Farmacocinética Prof. José de Paula Silva Farmacocinética 1 FARMACOLOGIA ABSORÇÃO E BIODISPONIBILIDADE DE FÁRM ACOS Os fármacos são compostos quase sempre estranhos ao organismo. Como tais, eles não estão sendo continuamente formados e eliminados como as substâncias endógenas. Os processos de absorção, distribuição e eliminação dos fármacos entretanto são de importância capital na determinação do início, duração e intensidade do efeito. ABSORÇÃO DE FÁRMACOS É o processo de movimentação do fármaco do local de administração em direção à circulação sistêmica. Posologia – É a dosagem real de um fármaco, consistindo do fármaco em si mais outros ingredientes formulados para uso farmacêuticos; p. ex., um comprimido, cápsula ou solução. As formas farmacêuticas adaptam-se à administração através de uma variedade de vias, incluindo bucal, oral, sublingual, retal, parenteral, tópica e inalação. As propriedades físico-químicas dos medicamentos, suas formulações e as vias de administração são importantes na absorção. Um prérequisito para a absorção de qualquer fármaco é que o mesmo se encontre apto a entrar em solução. O medicamento sólido (p. ex.,comprimido) deve sofrer desintegração e desagregação, e o princípio ativo deve sofrer dissolução antes que o fármaco possa ser absorvido. Exceto quando administrado EV, o medicamento deve atravessar várias membranas celulares semipermeáveis antes de alcançar a circulação geral. Essas membranas atuam como barreiras biológicas que inibem seletivamente a passagem de moléculas de fármacos. As membranas celulares são compostas primariamente de uma matriz lipídica bimolecular, contendo principalmente colesterol e fosfolipídios, os quais estão embebidos em proteínas globulares macromoleculares de tamanho e composição randômicos. As proteínas das membranas podem estar envolvidas no processo do transporte e podem também funcionar como receptores para mecanismos de regulação celular. A membrana lipídica provê estabilidade da membrana e determina as características de permeabilidade. Os processos pelos quais os princípios ativos se movem através Farmacocinética 2 da barreira biológica incluem a difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo e pinocitose. Transporte e difusão Difusão passiva – É o transporte através da membrana da célula na qual a força diretiva dos movimentos está no gradiente de concentração do soluto. A maioria das moléculas dos fármacos é transportada através da membrana por simples difusão de uma área de alta concentração (p. ex., fluidos GI) a uma área e concentração baixa (p. ex., sangue) sem gasto de energia. A taxa líquida de difusão é diretamente proporcional a esse gradiente líquido e depende da solubilidade em lipídios, grau de ionização, tamanho da molécula e área de superfície de absorção. Uma vez que o fármaco é rapidamente removido da circulação sistêmica e distribuído em um grande volume, inicialmente a concentração sangüínea do fármaco é baixa quando comparada com a do local de administração. Os gradientes altos de concentração resultantes atuam como a força diretiva para a absorção. Entretanto, uma vez que a membrana celular é de natureza lipídica, fármacos lipossolúveis se difundem mais rapidamente do que aqueles que são relativamente insolúveis. Suplementarmente, pequenas moléculas tendem a penetrar mais rapidamente na membrana que as grandes. As maiorias dos princípios ativas são ácidas ou bases orgânicas fraca na forma ionizadas e não ionizadas no meio aquoso. A fração não ionizada usualmente é lipossolúvel e se difunde prontamente através da membrana celular. A forma ionizada não pode atravessar a membrana celular facilmente devido a sua baixa lipossolubilidade. Os grupamentos carregados na superfície da membrana celular também podem impedir a passagem da forma ionizada. Assim, a combinação de baixa lipossolubilidade e alta resistência elétrica podem tornar tão lenta a penetração da forma ionizada que o que penetra pode ser atribuído principalmente à forma não ionizada. Conseqüentemente, o equilíbrio na distribuição de um eletrólito fraco através da membrana é determinado pelo pK a da substância e o gradiente de pH quando existir este gradiente. A extensão da ionização de um eletrólito fraco nos Farmacocinética 3 2 lados de uma membrana difere – para um ácido fraco, quanto maior o pH, menor a taxa de frações não ionizadas para ionizadas. Considerar o coeficiente de partição de um ácido fraco (p. ex., pK a 4,4) entre o plasma e o suco gástrico. No plasma (pH 7,4) a relação entre as formas não ionizadas para ionizadas é 1:1.000; no suco gástrico (pH1,4) a relação é invertida, isto é, 1.000:1. Quando o ácido fraco é administrado por via oral, um alto gradiente de concentração é estabelecido entre o estômago e o plasma, uma condição favorável para difusão através da mucosa gástrica. No equilíbrio, as concentrações do fármaco não ionizado no estômago e no plasma são iguais porque é a única espécie química que pode penetrar as membranas. Ao contrário, a concentração do fármaco ionizado no plasma o equilíbrio será aproximadamente 1.000 vezes maior do que no lume gástrico. Para uma base fraca com um pK a de 4,4, a situação é invertida. Assim, ácidos fracos (p. ex., aspirina) teoricamente devem ser mais rapidamente absorvidos de um meio ácido (lume gástrico) que bases fracas (p. ex., quinidina). Entretanto, independente do pH, a maior absorção do fármaco ocorre no intestino delgado conforme discutido sob o título Administração Oral, adiante. Difusão facilitada – Para certas moléculas (p. ex., glicose), as taxas de penetração são muito maiores que as esperadas para a sua baixa lipossolubilidade e gradientes de concentração observados. É postulado que um “componente transportador” se liga reversivelmente com substratos moleculares na membrana externa da célula e que o complexo transportador-substrato se difunde rapidamente através da membrana com o substrato sendo liberado na superfície interna. Esse processo de difusão mediado pelo transportador é caracterizado por seletividade e saturação. O mecanismo de transportador aceita para transporte apenas àqueles substratos que possuem uma configuração molecular relativamente específica e o processo é limitado pela disponibilidade do transportador. Não é requerido gasto de energia para esse processo; o substrato não é transportado contra um gradiente de concentração. Transporte ativo – Além da seletividade e da saturação, o transporte ativo requer gasto de energia pela célula e os substratos podem sofrer acúmulo intracelular contra um gradiente de concentração. O processo de transporte ativo parece ser limitado a agentes com similaridades estruturais aos constituintes normais do organismo. Estes agentes usualmente são absorvidos de locais específicos do Farmacocinética 4 intestino delgado. Os processos de transporte ativo foram identificados para vários íons, vitaminas, açúcares e aminoácidos. Pinocitose - se refere ao processo de absorção de partículas ou fluidos por uma célula. A membrana celular sofre uma invaginação, englobando a partícula ou soluto e então se funde novamente, formando uma vesícula que posteriormente é lançada no interior da célula. Este mecanismo também requer o gasto de energia. Provavelmente a pinocitose desempenhe um papel menor no mecanismo de transporte. ADMINISTRAÇÃO ORAL Como a via oral de administração é a mais comum, a absorção usualmente se refere ao transporte de fármacos através da membrana de células epiteliais dentro do trato GI. A absorção após a administração oral é confundida por diferenças entre o canal alimentar no pH luminal; a área de superfície por volume luminal; perfusão do tecido, bile e fluxo mucoso; e membranas epiteliais. A absorção mais rápida de ácidos no intestino comparada com a estomacal parece contradizer a hipótese de que a forma não ionizada do fármaco atravessa mais prontamente a membrana. A discrepância pode ser reconciliada pelo grande aumento de área de superfície e maior permeabilidade das membranas no intestino delgado. Esvaziamento gástrico e tempo de trânsito intestinal – Como a absorção de virtualmente todos os componentes é mais rápida no intestino delgado que no estômago, a velocidade do esvaziamento gástrico é um passo-controle. Os alimentos, especialmente os alimentos gordurosos, possuem um esvaziamento gástrico mais lento, o que explica porque alguns medicamentos são recomendados para que sejam ingeridos com o estômago vazio quando se deseja um início rápido de ação. A absorção pode ser aumentada pelo alimento se o medicamento for pouco solúvel (p. ex., griseofulvina) ou reduzida se degradado no estômago (p. ex., penicilina G). Medicamentos que afetam o esvaziamento gástrico (p. ex., agentes parassimpatolíticos) também afetam a taxa de absorção de outros fármacos.A queda da velocidade no trânsito nos intestinos também pode influenciar na absorção de medicamentos. Isto é particularmente verdadeiro para fármacos que são absorvidos através de processos facilitados de transporte Farmacocinética 5 (p. ex., vitamina B), que são dissolvidos lentamente (p. ex., griseofulvina) ou são muito polares para cruzar as membranas rapidamente (p. ex., muitos antibióticos). Absorção da solução – O princípio ativo administrado oralmente na solução pode ser absorvido ao longo de todo o canal alimentar, mas para isso deve passar através de vários fluidos e tecidos e resistir a ligações com vários sistemas enzimáticos. A mucosa oral possui um epitélio fino e uma rica vascularidade que favorece a absorção de fármacos, mas as soluções permanecem em contato por um tempo muito curto para que ocorra uma absorção apreciável. O estômago apresenta uma superfície epitelial relativamente grande, mas devido à camada de mucosa e o tempo relativamente curto que o fármaco permanece ali, a extensão e a taxa de absorção dependem do tempo que o fármaco permanece no estômago. Para alguns medicamentos, p. ex., penicilina G, os processos fisiológicos que atrasam o esvaziamento gástrico aumentam a degradação do medicamento no estômago e diminuem profundamente a absorção sistêmica. O ambiente ácido do estômago favorece a absorção de ácidos fracos que são altamente lipossolúveis e não ionizados. O intestino delgado apresenta a maior área de superfície GI para absorção; entretanto, seu meio varia. No duodeno o pH é de 4 a 5, mas o pH intraluminal se torna progressivamente mais alcalino ao longo do canal alimentar (p. ex., o pH do íleo inferior é cerca de 8). A flora GI pode inativar certos medicamentos, reduzindo sua absorção e biodisponibilidade. O decréscimo do fluxo sangüíneo (p. ex., em choque) pode diminuir o gradiente de concentração através da mucosa intestinal e diminuir a absorção por difusão passiva. (Decréscimo no fluxo sangüíneo periférico também altera o metabolismo e distribuição do fármaco.) Ao contrário do intestino delgado, o intestino grosso não apresenta vilos. Entretanto, as moléculas que fogem à absorção no intestino delgado serão absorvidas aqui, ainda que menos eficientemente. Absorção de formas sólidas – A maioria dos medicamentos são administrados por via oral na forma de comprimidos ou cápsulas primariamente por conveniência, economia, estabilidade e aceitação do paciente. Estes devem desintegrar e dissolver antes que possa ocorrer a absorção. A desintegração aumenta muita a área de superfície do fármaco em contato com os fluidos GI, Farmacocinética 6 promovendo dessa maneira a dissolução. Os desintegrantes e outros excipientes (p. ex., lubrificantes, diluentes, surfactantes, ligantes e dispersantes) são freqüentemente adicionados durante a produção para facilitar esses processos. Os fatores capazes de variar ou retardar a desintegração de formas farmacêuticas sólidas incluem a aplicação de excesso de pressão durante a produção do comprimido e os revestimentos especiais aplicados para proteger o fármaco dos processos digestivos do intestino. Os lubrificantes hidrofóbicos (p. ex., estearato de magnésio) podem se ligar ao fármaco ativo e reduzir a sua biodisponibilidade. Os surfactantes aumentam a umidade, solubilidade e dispersibilidade da droga ativa e assim aumentam as suas taxas de dissolução. A taxa de dissolução determina a disponibilidade do fármaco para absorção. Quando mais lenta que o processo de absorção em si, a dissolução se torna um passo limitante da absorção e a absorção total pode ser alterada pela manipulação do fármaco ou da dosagem da formulação. Os fatores que afetam a taxa de dissolução incluem forma do sal, o tamanho da partícula, a forma do cristal e estado de hidratação; p. ex., sais de Na de ácidos fracos (p. ex., barbitúricos e salicilatos) se dissolvem mais rápido que seus correspondentes ácidos livres independente do pH do meio. A redução do tamanho da partícula é freqüentemente utilizada para aumentar a área de superfície do fármaco e sua eficiência no aumento da taxa e extensão de absorção GI de um fármaco para o qual a absorção normalmente é autolimitada pela dissolução lenta. Certos fármacos exibem polimorfismo, existindo em formas cristalinas variadas ou amorfas. O palmitato de cloranfenicol encontra-se em 2 polimorfos, mas apenas uma forma fornece dissolução e absorção suficientes para ser de utilidade clínica. O hidrato é formado quando uma ou mais moléculas de água se combinam com uma molécula de fármaco na formação do cristal. A solubilidade desse solvato pode ser criticamente diferente da forma não solvatada; . ex., ampicilina anidra apresenta uma taxa de dissolução superior e a absorção in vivo que a sua correspondente triidrato. Os alimentos podem atrasar o esvaziamento gástrico e a entrada de partículas medicamentosas para o intestino. A administração do medicamento com o alimento pode reduzir (p. ex., aumentar a degradação da penicilina por ácidos estomacais), aumentar (p. ex., griseofulvina é pouco solúvel se administrada após uma refeição com um conteúdo alto de lipídios) ou apresentar pequeno ou nenhum efeito na extensão da absorção. Farmacocinética 7 ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL A colocação de um fármaco diretamente na corrente sangüínea (usualmente EV) assegura uma liberação completa da dose para a circulação geral. Entretanto, a administração por uma via que requeira a transferência do fármaco através de uma ou mais membranas biológicas para alcançar a corrente sangüínea impede a garantia de que todo o fármaco eventualmente será absorvido. A administração IM ou s.c. de fármacos atravessa a barreira cutânea, mas o fármaco deve atravessar a parede de capilares. Como os capilares tendem a ser muito porosos, a perfusão (fluxo sangüíneo/grama de tecido) é o fator principal na taxa de absorção. Assim, o local da injeção pode influenciar criticamente a taxa de absorção de um fármaco; p. ex., a taxa de absorção do diazepam administrado IM num local com pouco fluxo sangüíneo pode ser muito menor do que uma dose oral do mesmo fármaco. A absorção pode se tornar tardia ou errática quando sais de ácidos e bases pouco solúveis são administrados IM; p. ex., a forma parenteral da fenitoína é uma solução em 40% de propileno glicol do sal de Na com pH em torno de 12. Quando a solução é administrada IM, o propileno glicol é absorvido e os fluidos teciduais atuando como tampão, diminuem o pH produzindo um desvio no equilíbrio entre as formas ionizadas e ácido livre do fármaco. O ácido livre pouco solúvel então precipita. Subseqüentemente, a absorção e a dissolução ocorrem muito lentamente (em cerca de 1 ou 2 semanas). A absorção através do sistema linfático contribui muito pouco para a absorção total de moléculas do fármaco porque o fluxo linfático é relativamente lento. Entretanto, a absorção linfática pode ser significante no caso de moléculas grandes (p. ex., insulina) ou fármacos altamente lipossolúveis (p. ex., griseofulvina). Formas de liberação controlada - Formas de liberação controlada são utilizadas para reduzir a freqüência das doses e para manter as concentrações plasmáticas mais uniformes, provendo um efeito farmacológico mais uniforme. Adicionalmente, melhora a conveniência para o paciente (administração menos freqüente) podendo melhorar a complacência com o regime prescrito. De maneira Farmacocinética 8 ideal, os fármacos disponíveis para essas formas de dosagens são aqueles que requerem administração freqüente devido a uma meia-vida biológica curta e a uma duração curta do efeito. As formas de liberação controlada via oral freqüentemente são designadas para manter a concentração terapêutica do fármaco por 12h ou mais. Geralmente atuam liberando uma dose terapêutica normal do princípio ativo e subseqüentemente liberam quantidades constantes mais lentamente. A redução da taxa de absorção pode ser alcançada de várias formas; p. ex., através do revestimento das partículas com cera ou substâncias insolúveis em água, embebendo o fármaco numa matriz da qual o princípio ativo é lentamente liberado durante o trânsito através do trato GI ou por complexar suas moléculas com resinas trocadoras de íons. As formas tópicas de liberação controlada são indicadas para uma liberação do fármaco por períodos extensos; p. ex., difusão de clonidina através da membrana provê uma liberação controlada do fármaco por um período de 1 semana e um polímero impregnado com nitroglicerina ligado a uma bandagem adesiva provê uma liberação controlada do fármaco por um período de 24h. Os medicamentos para liberação transdérmica devem ter características que permitam a penetração pela pele e alta potência. Têm sido formulados muitos preparados parenterais não endovenosos para prover níveis sangüíneos mantidos. Em alguns casos, sais insolúveis (p. ex., penicilina G benzatina) injetados IM podem prover atividade por várias semanas ou um mês. Para outros medicamentos, são formuladas suspensões ou soluções em veículos não aquosos; p. ex., insulina pode ser injetada em suspensões cristalinas para ação prolongada. A insulina amorfa, com uma grande área de superfície para dissolução, tem início e duração de ações intermediárias. O sal procaína da penicilina é pouco solúvel e lentamente absorvido quando injetado IM. BIODISPONIBILIDADE É a taxa na qual e a extensão pela qual o princípio ativo (fármaco ou metabólito) entra na circulação geral, adquirindo assim acesso ao local de ação. Enquanto as propriedades físico-químicos de um fármaco orientam o seu potencial para absorção, as propriedades da forma de dosagem também podem ser o principal determinante de sua biodisponibilidade. Assim, o conceito de Farmacocinética 9 equivalência entre produtos é importante em decisões clínicas. A equivalência química (farmacêutica) se refere a formas farmacêuticas que contêm os mesmos componentes nas mesmas posologias e que satisfazem os padrões oficiais vigentes; contudo, ingredientes inativos possam diferir. A bioequivalência se refere a equivalentes químicos que, quando administrados ao mesmo indivíduo no mesmo regime de dosagens, resulta em concentrações equivalentes do fármaco no sangue e tecidos. A equivalência terapêutica se refere a 2 produtos que, quando administrados para o mesmo indivíduo no mesmo regime de dosagens, provê essencialmente o mesmo efeito terapêutico ou toxicidade; eles podem ser ou não bioequivalentes. O conceito de biodisponibilidade se relaciona com a eficiência da formulação como um sistema de liberação extravascular e permite a comparação entre produtos para relativa disponibilidade ou bioequivalência. Isto inclui a consideração das quantidades e da taxa de absorção para a circulação sistêmica após administração extravascular, embora o termo geralmente se refira apenas à extensão da absorção. A biodisponibilidade depende de um número de fatores, incluindo como o fármaco é produzido e qual sua indicação, suas propriedades fisicoquímicas e fatores que se relacionam com a fisiologia e patologia do paciente. Embora o fármaco possa ser completamente absorvido, sua taxa de absorção também pode ser importante. Também pode ser lenta para manter o nível sangüíneo terapêutico durante um período aceitável de tempo ou um período rápido, resultando em toxicidade devido a níveis altos do mesmo logo após cada dose. Causas de valores baixos de biodisponibilidade Quando um fármaco se dissolve rapidamente de um medicamento e atravessa rapidamente a membrana, a absorção da maioria dos locais de administração tende a ser completa. Isto nem sempre é o caso para medicamentos de administração oral. Antes de administrar a veia cava, o fármaco deve se mover em direção descendente pelo canal alimentar e passar através da parede do intestino e fígado, que são locais comuns de metabolismo de fármacos assim, o fármaco pode ser metabolizado antes que seja dosado na circulação Farmacocinética 10 geral. Isso causa um decréscimo na absorção do medicamento chamado de efeito de primeira passagem. Um número grande de fármacos apresentam baixa biodisponibilidade devido a um extensivo metabolismo de primeira passagem. Em muitas circunstâncias, a extração é tão completa que a biodisponibilidade é virtualmente zero (p. ex., isoproterenol, noradrenalina, fenacetina e testosterona). As 2 outras causas mais freqüentes de biodisponibilidade baixa são o tempo insuficiente no trato GI e a presença de reações de competição. O fármaco ingerido é exposto ao trato GI inteiro por não mais que 1 a 2 dias e ao intestino delgado por apenas 2 a 4h, a menos que o esvaziamento gástrico seja consideravelmente tardio. Se o medicamento não se dissolver rapidamente ou se for incapaz de penetrar na membrana epitelial (polar e altamente ionizada), pode haver um tempo insuficiente no local de absorção. Nesse caso não é apenas biodisponibilidade baixa, mas isto tende a ser altamente variável. Além disso, variações individuais na idade, sexo, atividade, fenótipo genético, estresse, doença (p. ex., acloridria, síndromes de malabsorção) e cirurgia GI anterior podem alterar e aumentar a variabilidade na biodisponibilidade do fármaco. As reações que competem com a absorção podem reduzir a biodisponibilidade. Estas incluem a formação de complexos (p. ex., complexos de tetraciclina com íons metálicos polivalentes), hidrólise pelo pH gástrico ou enzimas digestivas (p. ex., hidrólise da penicilina e palmitato de cloranfenicol), conjugação na parede intestinal (p. ex., sulfoconjugação do isoproterenol), adsorção a outras drogas (p. ex., digoxina e colestiramina) e o metabolismo pela microflora luminal. Estimativa da biodisponibilidade Considerações sobre a biodisponibilidade são mais comumente encontradas para medicamentos administrados por via oral. O valor biodisponibilidade determinada através da é da medida da concentração Farmacocinética 11 plasmática do fármaco ou da concentração excretada inalterada na urina. A diferença entre a biodisponibilidade das várias formulações farmacêuticas de um dado fármaco apresenta um significado clínico. As diferenças entre os indivíduos e inclusive no mesmo indivíduo em diferentes períodos da vida tornam difícil esta avaliação. Esta avaliação é suplementarmente complicada porque a biodisponibilidade de uma determinada forma farmacêutica no homem nem sempre está correlacionada com os testes laboratoriais (p. ex., a velocidade de dissolução de um comprimido) ou com estudos em animais. Uma pequena biodisponibilidade é mais comumente observada em formas para uso oral de fármacos lentamente absorvidos, pouco hidrossolúveis. A absorção incompleta ou lenta está freqüentemente associada com resultados excêntricos, uma vez que mais fatores afetam a biodisponibilidade nessa situação que quando os fármacos são rápida e completamente absorvidos. Os problemas terapêuticos são encontrados mais freqüentemente durante terapia prolongada quando o paciente que está estabilizado numa formulação farmacêutica recebe um substituto não equivalente. Exemplos clinicamente importantes de ineficácia terapêutica ou toxicidade resultante da substituição de dosagens não equivalentes têm sido observados previamente para vários medicamentos, p. ex., digoxina e fenitoína. Algumas vezes a equivalência terapêutica pode ser alcançada a despeito de diferenças na biodisponibilidade; p. ex., a margem entre uma concentração eficaz de penicilina e seus níveis tóxicos é tão ampla que a dosagem prescrita usualmente alcança uma concentração sangüínea muito acima do nível eficaz mínimo. Diferenças moderadas de concentração sangüínea devido a diferenças na biodisponibilidade dos produtos da penicilina devem contudo não afetar o efeito ou a segurança terapêutica. Ao contrário, a diferença entre a biodisponibilidade devem ser importantes para um fármaco com uma variação relativamente estreita entre os níveis tóxicos e terapêuticos. A avaliação dos dados da biodisponibilidade do tempo decorrido para atingir concentração plasmática geralmente envolve 3 medidas: o máximo (ou pico) de concentração plasmática do fármaco, o tempo decorrido até a ocorrência da concentração plasmática máxima e a área sob a curva do tempo decorrido até a concentração plasmática. A concentração plasmática do fármaco aumenta com a taxa e a extensão da absorção; o pico é alcançado quando a taxa de remoção é Farmacocinética 12 igual à taxa de absorção. Quanto mais lenta a absorção, maior o tempo gasto até que o pico seja atingido. As determinações da biodisponibilidade baseadas no pico de concentração plasmática podem ser malcompreendida, uma vez que a remoção do fármaco inicia imediatamente após a sua entrada na corrente sangüínea. O tempo decorrido para o pico de concentração plasmática está relacionado com a absorção e é o índice geral mais inteiramente utilizado da taxa. A área sob a curva da concentração é a medida de biodisponibilidade mais importante. É diretamente proporcional à quantidade total de fármaco inalterado no organismo. Para determinar com precisão a área sob a curva, deve-se colher amostra do sangue em intervalos freqüentes e por uma extensão suficiente de tempo para observar virtualmente a eliminação completa. Os fármacos podem ser considerados bioequivalentes tanto em extensão quanto em taxa de absorção quando as curvas de seus níveis plasmáticos estiverem essencialmente sobrepostas. Dois fármacos que apresentem áreas sob as curvas similares mas diferem na forma do tempo decorrido para concentração plasmática são equivalentes em extensão mas são absorvidos em taxas diferentes. Doses múltiplas versus única As múltiplas dosagens permitem a avaliação da biodisponibilidade. Esse procedimento possui vantagens; p. ex., representa mais intimamente a situação clínica usual; também, níveis plasmáticos maiores que aqueles usualmente alcançados após a dose única, facilitando a análise do fármaco. Após doses repetidas num intervalo de doses fixas para a eliminação de 4 ou 5 meias-vidas, as concentrações sangüíneas devem alcançar aproximadamente o estado de equilíbrio. A extensão da absorção pode então ser analisada medindo a área sob a curva durante um dos intervalos entre as dosagens, mas a área sob a curva por um período completo de 24h provavelmente será preferido devido às variações diurnas nas funções fisiológicas e porque os intervalos entre as doses e as taxas de absorção podem não ser os mesmos durante o dia. Para fármacos que são primariamente excretados inalterados na urina, a biodisponibilidade pode ser estimada pela medida da quantidade total do fármaco excretado. De maneira ideal, a urina deve ser coletada para um período de eliminação de 7 a 10 meiasvidas para a completa recuperação do fármaco e para avaliar a extensão da Farmacocinética 13 absorção. Estudos compreensivos de biodisponibilidade utilizam dados de excreção urinária e plasmática. DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS Depois que o fármaco entra na circulação geral, se distribui através dos tecidos do organismo. A distribuição geralmente é irregular devido às diferenças nos locais de ligação nos tecidos, variações regionais no pH e diferenças na permeabilidade de membranas celulares. A taxa de entrada de um fármaco em um tecido depende da taxa do fluxo sangüíneo para o tecido, a massa tecidual e as características de partição do fármaco entre o sangue e o tecido. Áreas ricamente vascularizadas alcançam equilíbrio com o sangue (as taxas externas e internas são as mesmas) mais rapidamente que áreas pouco perfundidas, a menos que barreiras de difusão através de membranas sejam um passo de taxa limitante. Após obtido o equilíbrio da distribuição, as concentrações do fármaco nos tecidos e fluidos extracelulares são refletidas pela concentração plasmática. O metabolismo e excreção ocorrem simultaneamente com a distribuição, tornando o processo dinâmico e complexo Espaço de diluição O volume de fluido no qual o fármaco parece estar diluído distribuído é ou chamado volume aparente de distribuição. Todo o fármaco é distribuído no organismo de uma única maneira. Alguns apresentam afinidade por lipídios, outros permanecem no FEC, enquanto outras ainda ligam-se avidamente a tecidos específicos, como ocorre freqüentemente no rim ou fígado. O volume aparente de distribuição não fornece informações sobre o padrão específico de distribuição, mas fornece uma referência para a concentração esperada de uma dose administrada e, inversamente, a dose requerida para alcançar uma dada concentração. Muitos ácidos (p. ex., varfarim e ácido salicílico) são altamente ligados a proteínas e assim apresentam um pequeno volume de distribuição. Muitas bases (p. ex., Farmacocinética 14 anfetamina e meperidina) são avidamente captadas pelos tecidos e assim apresentam um volume de distribuição maior que o volume do organismo inteiro. Isto que parece paradoxo é o resultado da definição do volume “aparente” de distribuição. Componentes de ligação A extensão da distribuição dos fármacos nos tecidos depende da ligação com proteínas do plasma e componentes teciduais. Ligação com proteínas do plasma – Os fármacos são transportados na corrente sangüínea parcialmente em solução (como fármaco livre) e parcialmente ligados a vários componentes sangüíneos (p. ex., proteínas plasmáticas e células sangüíneas). O principal determinante para as taxas de ligação do fármaco livre no plasma é a interação reversível entre uma molécula do fármaco e uma molécula da proteína a qual ele se liga, uma interação governada pela lei da Ação das Massas. Muitas proteínas plasmáticas podem interagir com fármacos. Albumina, glicoproteína a 1 -ácida e lipoproteínas são as mais importantes. Os fármacos ácidos geralmente se ligam mais extensivamente à albumina, enquanto os básicos freqüentemente são mais extensivamente ligados a uma ou 2 proteínas citadas. Como apenas a forma não ligada está disponível para difusão passiva para locais teciduais ou extravasculares onde ocorrem os efeitos farmacológicos, a ligação com proteínas plasmáticas influencia a distribuição e a relação aparente entre a atividade farmacológica e a concentração (total) do fármaco no plasma. Conforme o fármaco livre deixa a circulação, a forma remanescente ligada à proteína (p. ex., sulfonamidas) pode ser largamente confinada ao compartimento plasmático, servindo como um depósito que pode liberar mais fármaco à medida que este é removido da circulação através da distribuição, metabolismo e excreção. Conforme aumenta a dose do fármaco, o número de locais ocupados se aproxima de um limite, o número de locais totalmente disponíveis para ligação. Considera-se então a ocorrência de saturabilidade. Este comportamento cinético é a base para o deslocamento das interações entre fármacos. Farmacocinética 15 A fração não ligada (relação entre fármaco não ligado e as concentrações totais) freqüentemente é mais útil que a fração ligada. Acredita-se que o fármaco não ligado esteja mais intimamente relacionado com o fármaco no local ativo e assim com os efeitos terapêuticos. Ligação com tecido As substâncias com as quais os fármacos se ligam no tecido são muito variadas. Freqüentemente estas substâncias não são proteínas. Suplementarmente, podem ser muito específicas, como no caso para ligação de cloroquina a ácidos nucléicos. A ligação com tecidos usualmente envolve uma associação do fármaco com uma macromolécula dentro do ambiente aquoso. Outro tipo de associação que resulta em ligação tecidual aparente é a partição do fármaco no tecido adiposo. Como o lipídio é precariamente perfundido, o tempo para equilíbrio é longo para esse tecido. Reservatório – O acúmulo do fármaco em tecidos ou compartimentos do organismo pode prolongar a ação do mesmo porque os tecidos atuam como um depósito. Conforme o nível plasmático apresenta declínio, o fármaco armazenado é liberado para a circulação, prolongando a permanência do fármaco no plasma, bem como a sua ação terapêutica. A localização do local ativo e a diferença relativa na distribuição nos tecidos também podem ser importantes. O tiopental anestésico é um exemplo de um fármaco cujo armazenamento em reservatórios teciduais inicialmente encurta o efeito terapêutico mas posteriormente pode prolongá-lo. O tiopental é altamente lipossolúvel e se distribui rapidamente para o cérebro após uma única injeção EV. Após poucos minutos do fármaco no cérebro, as concentrações teciduais declinam em paralelo com as do plasma e o término da anestesia é rápido conforme o fármaco se distribui a tecidos mais lentamente perfundidos do organismo. Assim, após uma única dose, a anestesia termina rapidamente devido à redistribuição do fármaco. Entretanto, se os níveis de fármaco são mantidos por tempo suficiente, a terceira fase de distribuição, que representa a liberação lenta do fármaco do tecido adiposo, pode ser distinguida. Com a administração contínua de tiopental pode ocorrer o acúmulo de grandes quantidades e estarem armazenadas no tecido adiposo; esses tecidos podem então atuar como um reservatório para o fármaco e prolongar a ação anestésica. Farmacocinética 16 Alguns fármacos se acumulam em maiores concentrações nas células do que no FEC. Essa acumulação mais comumente envolve a ligação dos fármacos com proteínas, fosfolipídios ou ácidos nucléicos. Os agentes antimaláricos como cloroquina são notórios para a ligação intracelular total e podem alcançar concentrações intracelulares em tecidos ocular e hepático milhares de vezes mais altas que as do plasma. O fármaco armazenado está em equilíbrio com aquele do plasma e se move para o plasma à medida que ocorre a eliminação do fármaco ao organismo, mas essa taxa de liberação algumas vezes é muito lenta para produzir e manter uma concentração plasmática que produza efeitos farmacológicos. Conseqüentemente, esse tipo de armazenamento representa um local de perda (e possivelmente de toxicidade local) ao invés de um depósito para a ação sistêmica contínua do princípio ativo. A passagem do fármaco para o SNC ocorre na circulação capilar e no LCR. Embora o cérebro receba uma grande proporção do débito cardíaco (cerca de um sexto), a distribuição de fármacos para o tecido cerebral é restrita. Enquanto alguns fármacos lipossolúveis (p. ex., tiopental) entram e exercem seus efeitos farmacológicos rapidamente, muitos outros, particularmente os agentes mais hidrossolúveis, entram lentamente no cérebro. As células endoteliais dos capilares cerebrais, que parecem estar mais fortemente ligadas umas às outras do que outros leitos capilares, contribuem para a lenta difusão de substâncias hidrossolúveis. Outra barreira importante às substâncias hidrossolúveis é a íntima aproximação de células gliais do tecido conjuntivo (astrócitos) à membrana basal do endotélio capilar. O endotélio capilar e a bainha astrocítica juntas são referidas como barreira hematencefálica. Eles conferem permeabilidade característica ao cérebro diferente daquela de outros tecidos em que a barreira está associada com a parede capilar e não com células parenquimais. Assim, os componentes polares são incapazes de entrar no cérebro mas possuem acesso aos fluidos intersticiais da maioria dos outros tecidos. Os fármacos podem entrar no LCR ventricular diretamente via plexo coróide, obtendo acesso ao tecido cerebral por difusão passiva do LCR. O plexo coróide é também um local de transporte ativo de ácidos orgânicos (p. ex., penicilina) do LCR para o sangue. Os principais fatores determinantes da taxa de penetração do fármaco no LCR ou em outras células de tecido incluem a extensão da ligação da proteína, o grau Farmacocinética 17 de ionização e o coeficiente de partição água/lipídios dos componentes. A taxa de penetração no cérebro é lenta para fármacos altamente ligados a proteínas; para a forma ionizada de ácidos e bases fracas, a penetração pode ser tão lenta que virtualmente será inexistente. As diferenças de pH entre os compartimentos plasmáticos e cerebrais podem influenciar apreciavelmente a taxa de distribuição de fármacos entre os compartimentos através de um efeito de retenção de íons. Sob condições normais há uma pequena diferença entre o pH plasmático (pH 7,4) e o do LCR (pH 7,3). Para outros tecidos do organismo, a perfusão é o principal determinante da distribuição de fármacos. O SNC é tão bem perfundido que a permeabilidade geralmente é o principal fator. Entretanto, tecidos pouco perfundidos (p. ex., músculos e tecido adiposo), apresentam uma distribuição muito prolongada, especialmente se o tecido apresenta uma alta afinidade pelo fármaco. ELIMINAÇÃO DE FÁRMACOS É a soma dos processos de perda do fármaco no organismo. A remoção dos fármacos do organismo ocorre através do metabolismo e excreção. METABOLISMO É o processo de alteração química do medicamento no organismo. O fígado é o principal, mas não o único, local de metabolismo do fármaco. Alguns metabólitos são farmacologicamente ativos. Quando a substância administrada é inativa e um metabólito ativo é produzido, o componente administrado é determinado pró-fármaco. As reações metabólicas podem ser classificadas como não sintéticas e sintéticas. Classificação Em não reações sintéticas, o Farmacocinética 18 fármaco é quimicamente alterado por: 1. oxidação; 2. redução; 3. hidrólise; ou 4. uma combinação desses processos. Essas reações usualmente representam apenas o primeiro estágio de biotransformação; os produtos metabólicos formados podem subseqüentemente sofrer uma reação sintética antes da eliminação. Os metabólitos de processos não sintéticos podem ser farmacologicamente ativos. A maioria das reações de oxidação e redução é catalisada por sistemas enzimáticos microssomais no retículo endoplasmático do fígado. As reações de hidrólise e poucas reações de oxidação e redução são mediadas por sistemas enzimáticos não microssomais. Exemplos de fármacos metabolizados por reações não sintéticas incluem anfetaminas, clorpromazina, imipramina, meprobamato, fenacetina, fenobarbital, fenitoína, procainamida, quinidina e varfarim. Em reações sintéticas (ou conjugações) os subprodutos do fármaco ou os intermediários formados por reações não sintéticas, se combinam com um substrato endogenoso como um aminoácido ou ácido glicurônico, para originar um produto de adição ou conjugação. Os metabólitos formados a partir de reações sintéticas, em geral, são biologicamente inativos e, como são mais polares, são mais prontamente excretados pelos rins (na urina) e no fígado (pela bile) do que aqueles derivados de reações não sintéticas. Embora os produtos de síntese sejam freqüentemente inertes farmacologicamente, nem sempre é esse o caso. Freqüentemente são encontradas várias reações de síntese. Glicuronidação, a reação de síntese mais comum, é a única que ocorre no sistema de microssomos enzimáticos do fígado. Os glicuronídios são eliminados na urina e secretados na bile. Exemplos de fármacos metabolizados por essa via são ácido salicílico, morfina, meprobamato e cloranfenicol. Conjugação de aminoácidos com glicina e glutamina produz conjugados que são prontamente excretados na urina mas não extensivamente secretados pela bile. A acetilação é a via metabólica primária para sulfonamidas. Outros fármacos acetilados incluem hidralazina, isoniazida e procainamida. A sulfoconjugação é a reação entre grupos alcoólicos ou fenólicos e sulfato inorgânico, que é parcialmente derivado de aminoácidos contendo enxofre como a cisteína. Os ésteres sulfatados formados são polares e prontamente excretados na urina. A metilação é a principal via metabólica para inativação de algumas catecolaminas. Outros componentes que são metilados são a niacinamida e tiouracil. Farmacocinética 19 Alterações com a idade Os neonatos possuem os sistemas de enzimas hepáticas microssomais parcialmente desenvolvidos e, conseqüentemente, apresentam dificuldade para o metabolismo de muitos fármacos (p. ex., hexobarbital, fenacetina, anfetamina e clorpromazina). A experiência com cloranfenicol em neonatos esclarece as sérias conseqüências que podem ocorrer devido à conversão mais lenta à glicuronida. As doses equivalentes em mg/kg de cloranfenicol que são bem toleradas por pacientes mais velhos podem resultar em toxicidade séria em neonatos (a síndrome do bebê acinzentado) e estão associadas com níveis sangüíneos elevados e prolongados de cloranfenicol. Os pacientes mais idosos freqüentemente apresentam uma habilidade reduzida para metabolizar fármacos. A redução varia dependendo do fármaco e não é tão grave quanto em neonatos Variação individual A variabilidade entre os indivíduos é de difícil previsão quanto a resposta clínica a uma dada dosagem de medicamento. Alguns pacientes podem metabolizar o medicamento tão rapidamente que terapeuticamente níveis teciduais e sangüíneos eficazes não são alcançados; em outros, o metabolismo pode ser tão lento que resulta em doses tóxicas com as doses usuais. Por exemplo, os níveis plasmáticos de fenitoína variam de 2,5 a > 40mg/L em diferentes pessoas que tenham recebido a mesma dose. Alguma dessas variabilidades é devido a diferenças na quantidade da enzima chave, citocromo P450, disponível no fígado e as diferenças na afinidade da enzima pelo fármaco. Os fatores genéticos desempenham um papel principal na determinação dessas diferenças. Também contribuem o estado concorrente da doença, particularmente doença hepática crônica, interações medicamentosas, especialmente aquelas envolvendo indução ou inibição do metabolismo e outros fatores. Limitação da capacidade Os fármacos são metabolizados por enzimas que compartilham a propriedade cinética de um limite superior numa relação através da qual possam catalisar uma reação. Assim, espera-se que haja uma limitação de capacidade na taxa do Farmacocinética 20 metabolismo de qualquer via metabólica. Em concentrações terapêuticas, usualmente apenas uma pequena fração de locais enzimáticos é ocupada. Ocasionalmente, a maioria dos locais enzimáticos são ocupados. Sob estas circunstâncias a capacidade metabólica não aumenta em proporção à concentração do fármaco. O resultado é uma limitação na capacidade metabólica. Exemplos de compostos que apresentam essas propriedades são fenitoína e álcool. EXCREÇÃO É o processo pelo qual o fármaco ou um metabólito é eliminado do organismo sem alterações suplementares em sua forma química. O rim é o principal órgão de excreção e é responsável pela eliminação de substâncias hidrossolúveis. O sistema biliar também excreta certos fármacos e metabólitos. Embora os fármacos também possam ser eliminados através de outras vias (p. ex., intestino, saliva, suor, leite materno e pulmões), a contribuição geral dessas vias geralmente é pequena. Uma exceção é a excreção de anestésicos voláteis através do pulmão no ar expirado. Embora a eliminação via leite materno possa não ser importante para a mãe, para o lactente pode ocorrer o contrário. EXCREÇÃO RENAL Reabsorção tubular e filtração glomerular – Cerca de um quinto do plasma que alcança o glomérulo é filtrado através de poros no endotélio glomerular; o remanescente passa ao longo das arteríolas eferentes para os túbulos renais. Os fármacos que se ligam às proteínas do plasma não são filtrados; apenas o fármaco não ligado aparece no filtrado. Os princípios que governam a reabsorção tubular renal de fármacos são aqueles de qualquer passagem transmembrana. Os componentes polares e íons são inaptos a se difundir de volta para a circulação e são excretados a menos que existam mecanismos específicos de transporte para sua reabsorção, p. ex., como há para a glicose, ácido ascórbico e vitaminas B. Efeitos no pH da urina – Embora o filtrado glomerular que entra para o túbulo proximal tenha o mesmo pH do plasma, o pH da urina excretada varia de 4,5 a 8,0 e isso pode afetar criticamente a taxa de excreção do fármaco. Uma vez que Farmacocinética 21 as formas não ionizadas de bases fracas não polares e de ácidos fracos tendem a ser prontamente reabsorvidas da urina tubular, a acidificação da urina aumenta a reabsorção (isto é, diminuindo a excreção) de ácidos fracos e diminui a reabsorção de bases fracas (isto é, são excretados mais rapidamente). O oposto é verdadeiro para alcalinização da urina. Esses princípios podem ser aplicados em alguns casos de superdosagens para aumentar a eliminação de fármacos fracamente ácidos ou básicos. Com os ácidos fracos fenobarbital ou aspirina, p. ex., a alcalinização da urina aumenta a sua excreção. Ao contrário, a acidificação pode acelerar a eliminação urinária de certas bases, como metanfetamina. A capacidade geral de obter resultados de alteração na excreção de um fármaco através da alteração do pH urinário depende da contribuição da via renal para a eliminação total, bem como da polaridade (da forma não ionizada) e o grau de ionização da molécula. Secreção tubular – Existem mecanismos para a secreção tubular ativa no túbulo proximal e estes são importantes para a eliminação de muitos fármacos; p. ex., penicilina, mecamilamina e ácido salicílico. Este processo é dependente de energia e pode ser bloqueado através de inibidores metabólicos. A capacidade de transporte secretor pode ser saturada em concentrações altas e cada substância apresenta a sua própria taxa máxima de secreção característica, denominada transporte máximo. Ânions e cátions podem ser controlados por mecanismos separados de transporte. Normalmente, o sistema secretor de ânions elimina metabólitos que tenham sido conjugados com glicina, sulfato ou ácido glicurônico. Os vários componentes aniônicos competem uns com os outros para secreção. Essa tendência pode ser utilizada terapeuticamente; p. ex., probenecida bloqueia a secreção tubular normalmente rápida de penicilina, resultando em concentrações plasmáticas mais elevadas de penicilina por um período mais longo. Os cátions orgânicos também competem uns com os outros mas usualmente não com ânions. EXCREÇÃO BILIAR Os fármacos e seus metabólitos são extensivamente excretados na bile e transportados através do epitélio biliar contra um gradiente de concentração, requerendo um processo secretor ativo. Esse mecanismo pode se tornar saturado Farmacocinética 22 por concentrações plasmáticas altas de um fármaco (transporte máximo) e substâncias com propriedades fisicoquímicas similares podem competir pela excreção através do mesmo mecanismo. A eliminação biliar é aumentada através de um peso molecular > 300 (moléculas pequenas geralmente são secretadas apenas em quantidades desprezíveis); a presença de grupos lipofílicos e polares; e conjugação, particularmente com ácido glicurônico. A excreção biliar é apenas ocasionalmente uma via importante para eliminação de fármacos. Quando um fármaco sofre secreção biliar e reabsorção do intestino, ele completa um ciclo êntero-hepático. A conjugação de fármacos que são secretados no intestino também sofre o ciclo êntero-hepático quando o conjugado é hidrolisado e o fármaco é reabsorvido. A excreção biliar é uma via de eliminação do organismo apenas quando o ciclo êntero-hepático for incompleto, isto é, quando todo o fármaco secretado não for reabsorvido pelo intestino. PRINCÍPIOS CINÉTICOS DA ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS É o estudo do tempo e curso de um fármaco e seus metabólitos no organismo após a administração do medicamento por qualquer via. Os fármacos são administrados para atingir um objetivo terapêutico. Isto usualmente requer a obtenção e manutenção da resposta farmacológica, que por sua vez requer uma concentração apropriada do fármaco no local de ação. A concentração apropriada e a dosagem necessária para isso dependem do estado clínico do paciente, gravidade da condição sendo tratada, a presença de outros medicamentos e outras doenças concorrentes, e ainda outros fatores. A resposta farmacológica observada relativamente à concentração no local ativo depende da farmacodinâmica do fármaco, enquanto a obtenção e a manutenção da concentração apropriada são funções da farmacocinética do fármaco. A primeira Farmacocinética 23 se preocupa com a forma pela qual o princípio ativo age no organismo; a segunda lida com a forma pela qual o organismo reage ao fármaco. Devido às diferenças individuais, uma terapia bem sucedida requer planejamento da administração do medicamento de acordo com as necessidades de cada paciente. Tradicionalmente, isto tem sido acompanhado pelo ajuste empírico da dosagem até que o objetivo terapêutico seja satisfeito. Este método freqüentemente é inadequado devido a efeitos tardios ou ocorrência de toxicidade. Uma abordagem alternativa é iniciar a administração do fármaco de do fármaco no paciente e ajustar a dosagem através de monitoração das concentrações plasmáticas, um reflexo do fármaco no local ativo, além dos efeitos terapêuticos. Esta abordagem requer o conhecimento da farmacocinética como uma função do peso e da idade, e das conseqüências para a cinética da presença de doença hepática, renal, cardiovascular ou uma combinação de doenças. Para identificar e quantificar as variáveis em farmacocinética, o isolamento dos processos de absorção e disposição é útil. PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS BÁSICOS O comportamento farmacocinético da maioria dos fármacos pode ser resumido por parâmetros que relacionam as variáveis entre eles. Os parâmetros são constantes, embora seus valores possam diferir de paciente para paciente e no mesmo paciente sob diferentes condições. Biodisponibilidade e taxa de absorção constante A extensão da absorção do fármaco para a circulação geral é expressa como a biodisponibilidade, conforme definição , a fração de uma dose alcançando o local de medida plasmática. A velocidade da absorção freqüentemente é expressa pela taxa de absorção constante. Alterações nesses 2 parâmetros influenciam a concentração máxima (ou pico), no período em que ocorre a concentração máxima e a área sob a curva de concentração-tempo após uma única dose oral. Em farmacoterapia crônica, a biodisponibilidade é a medida mais importante porque se relaciona com o nível médio obtido, enquanto o grau de flutuação está relacionado com a taxa de absorção constante. Farmacocinética 24 Volume de distribuição e fração não ligada O volume aparente de distribuição e a fração não ligada no plasma são os 2 parâmetros mais amplamente utilizados para distribuição do fármaco. O volume de distribuição é útil porque permite estimativa da dose requerida para alcançar uma dada concentração e contrariamente a concentração alcançada após a administração de uma dada dose. A fração não ligada é útil porque relaciona a medida da concentração presumivelmente está total mais com a intimamente concentração associada não com ligada, os que efeitos farmacológicos. É um parâmetro particularmente útil quando há alteração nas ligações com proteínas plasmáticas, p. ex., em hipoalbuminemia, doença renal, doença hepática e reações de deslocamento. Clearance A taxa pela qual um fármaco é eliminado do organismo é proporcional a suas concentrações plasmáticas, o parâmetro que relaciona as duas é o “clearance”. Os parâmetros que relacionam taxas de excreção renal e metabolismo com concentração plasmática são “clearance” enal, Como a taxa de eliminação é a soma das taxas de excreção renal e eliminação extra-renal, usualmente metabolismo, segue que “Clearance” total = “Clearance” renal + “Clearance” extra-renal (metabólico) A relação entre a taxa de excreção renal com a taxa de eliminação total, também a relação entre o “clearance” renal com o “clearance” (total), é a fração excretada inalterada,. Esse parâmetro é útil para avaliar o efeito potencial das doenças hepática e renal na eliminação do fármaco. A taxa de extração de um fármaco do sangue em um órgão de eliminação, como o fígado, não pode exceder a taxa de sua apresentação no órgão. Assim, o “clearance” possui um limite superior. Quando existe uma extração alta, a eliminação é limitada à liberação do fármaco e o aumento através do fluxo sangüíneo para o órgão. Suplementarmente, quando o órgão de eliminação é o fígado ou parede do intestino e um medicamento é administrado por via oral, uma porção da dose administrada pode ser perdida durante a sua via de passagem dos tecidos para a circulação geral. Este é chamado efeito de primeira passagem; aplica-se ao metabolismo na parede do intestino bem como no fígado. Assim, sempre que um fármaco é altamente extraído (“clearance” alto) em Farmacocinética 25 um desses locais, a sua biodisponibilidade será baixa devido à eliminação de primeira pas-sagem, algumas vezes impedindo uma administração oral ou resultando em uma dose oral muito maior que a dose parenteral equivalente. Um efeito grande de primeira passagem é apresentado por um número de fármacos como alprenolol, hidralazina, isoproterenol, lidocaína, meperidina, morfina, nifedipina, nitroglicerina, propranolol e verapamil. Meia-vida e taxa de eliminação constante A taxa de eliminação constante relaciona a taxa de eliminação com a quantidade de fármaco no organismo. Quando a taxa de eliminação se iguala ao “clearance” da concentração plasmática do fármaco num dado intervalo de tempo e a quantidade de fármaco no organismo se iguala ao volume de distribuição plasmática do fármaco num dado intervalo de tempo segue que “Clearance” Taxa de eliminação constante, expressa nestes termos, a taxa de eliminação constante é uma função de como o fármaco sofre “clearance” sangüíneo através da eliminação orgânica e como o fármaco se distribui no organismo. Meia-vida (eliminação) é um parâmetro conveniente. É o tempo necessário para a concentração plasmática do fármaco ou a sua concentração no organismo apresentar um decréscimo de 50%. Para a maioria dos fármacos, a meia-vida permanece constante independente da quantidade de princípio ativo no organismo. Isto se relaciona com uma taxa de eliminação constante através da Taxa de eliminação constante. Tempo médio de permanência Outra medida da eliminação é o tempo médio de permanência (MRT), que é o tempo médio em que uma molécula do fármaco permanece dentro do organismo após a administração rápida de uma única dose EV. Como o “clearance”, este valor é independente da dose administrada. O tempo médio de permanência é calculado a partir da relação onde a AUMC é a área sob o primeiro momento da curva de concentração plasmática – tempo, e a AUC é a área sob a curva de concentração plasmática –tempo. Para um fármaco com características unicompartimentais, , o tempo médio de permanência é igual ao recíproco da taxa de eliminação constante. Farmacocinética 26 Índices de exposição interna A exposição a um fármaco pode ser avaliada após uma dose única ou durante a administração crônica. Após uma dose única, a dose em si é uma medida, mas o tempo em que o fármaco está no organismo não está incluído. Um índice mais útil de exposição interna é o produto da dose e o tempo médio de permanência onde V é o volume aparente de distribuição. Assim, a área sob a curva de concentração se torna uma medida prática de exposição após uma dose única. Após a administração crônica, a exposição é melhor expressa pela concentração média no organismo. Assim, a concentração plasmática em equilíbrio (C SS ) se torna uma medida prática da exposição crônica. C SS e área sob a curva de concentração são úteis, exceto quando V está alterado como pode ocorrer em hipoalbuminemia. Então o produto de tempo médio de permanência e dose (ou biodisponibilidade [F] · dose, se administrado extravascularmente) ou tempo médio de permanência e taxa de absorção (F · dose/t, se administrado via oral ou numa dose fixa, em intervalo fixo [t]) pode ser mais confiável. ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS Os valores dos parâmetros farmacocinéticos são obtidos experimentalmente. Quando estes valores são conhecidos, a cinética do fármaco pode ser prevista. As conseqüências cinéticas da administração de um medicamento em dose única EV por uma taxa constante de infusão, como uma dose oral, e em doses múltiplas estão descritas adiante utilizando como exemplo a teofilina. O metabolismo desse fármaco apresenta dependência da concentração em alguns indivíduos, especialmente crianças; entretanto, para finalidades ilustrativas, considerar um indivíduo com 70kg (Paciente A) cujo metabolismo é independente da concentração. Os valores paramétricos do paciente são biodisponibilidade, 1,0 ; taxa de absorção constante, 1,0h –1 ; volume de distribuição, 0,5L/kg; “clearance ”, 43mL/h por kg; e meia-vida, 8h. Farmacocinética 27 DOSE ÚNICA Intravascular – O tempo de curso esperado para a teofilina no plasma após a administração EV de uma dose única de 320mg de aminofilina (a forma aquosa é de 80% de teofilina) com curvas semilogarítmica e linear. A concentração plasmática inicialmente prevista é 7,3mg/L (a dose de teofilina [256mg]/volume de distribuição [L/kg ´ 70kg]). O declínio subseqüente é estimado a partir da meiavida; a cada 8h a concentração diminui por um fator de 2. A discrepância entre o perfil de concentração – tempo observado (linha sólida) e o previsto (linha pontilhada) dentro das primeiras 2h está explicado pelo tempo requerido para distribuir o fármaco pelo organismo. Isto é freqüentemente chamado fase de distribuição e explica porque doses únicas de muitos fármacos, incluindo aminofilina, devem ser administradas através de tempo curto de infusão por 5 a 10min ou mais. Extravascular – A concentração prevista de teofilina no paciente após uma dose única de 300mg VO de aminofilina (a forma anidro freqüentemente é utilizada por via oral; é 85% de teofilina. Vários pontos são pertinentes: 1. O curso é diferente daquele observado para dose única EV devido ao tempo requerido para absorção do fármaco; entretanto, a área sob a curva é a mesma porque este fármaco é virtualmente totalmente disponível. 2. A absorção mais rápida, a curva mais fechada é a da dose EV. 3. No pico de concentração, a absorção não é completa; aqui, a taxa de absorção é simplesmente igual à taxa de eliminação). Platô de concentração – A concentração plasmática de teofilina e a quantidade de fármaco no organismo aumentam até que a taxa de eliminação se iguale à taxa de infusão. A concentração plasmática e a quantidade de fármaco no organismo estão, então, em equilíbrio – tendo alcançado um nível platô. Das relações 5 e 9, , segue que Taxa de infusão = “Clearance” ´ Platô plasmático da concentração do fármaco Taxa de infusão = Taxa de eliminação constante ´ Quantidade platô do fármaco no organismo. Assim, a concentração do platô plasmático é controlada apenas pelo valor do “clearance ” e da taxa de infusão; a Farmacocinética 28 quantidade platô do fármaco no organismo é determinada apenas pela taxa de eliminação constante e taxa de infusão. Tempo para alcançar um platô – O tempo requerido para acumular teofilina no organismo depende da meia-vida do fármaco. Isto está demonstrado pela administração de uma dose única (530mg) de aminofilina para obter a concentração de 12mg/L, seguido imediatamente pela infusão de 45mg/h de aminofilina para manter o nível, a Curva B . A dose de carga do fármaco desaparece conforme apresentado na Curva C, com a metade remanescente em uma meia-vida, um quarto em 2 meias-vidas e assim por diante A quantidade de fármaco no organismo devido à infusão, contudo, aumenta (Curva A) de forma que metade da quantidade do platô está presente em uma meia-vida, três quartos em 2 meias-vidas, etc. Se a infusão for interrompida em 48h, a curva pós-infusão deve se assemelhar com a Curva C, mas deverá ser deslocada com o tempo. O princípio importante é que o tempo necessário para acúmulo e desaparecimento do fármaco é determinado pela meia-vida. Num Paciente A, sem a dose de carga, a aminofilina deve ser infundida por pelo menos 32h (4 meias-vidas no paciente) para que a concentração alcance um valor platô. A medida da concentração plasmática após este período deve então prover uma estimativa do “clearance” de teofilina. Os princípios anteriores para uma infusão EV se aplicam a qualquer taxa constante de absorção; p. ex., há um número de dispositivos utilizados para a liberação intra-uterina, oral, intra-ocular e transdérmica de fármacos numa taxa constante. A concentração plasmática platô e o tempo para alcançar o valor dependem do “clearance” e de valores de meia-vida, respectivamente, como para infusão EV. A biodisponibilidade também pode ser um fator. DOSAGENS MÚLTIPLAS Acúmulo do fármaco – Em administrações repetidas de 300mg de aminofilina VO cada 6h para o Paciente A, a concentração de teofilina aumenta conforme apresentado na Curva A da figura. Como com uma infusão EV, a concentração média no platô depende do “clearance” e o tempo requerido para acumular o fármaco é função da meia-vida. Aqui, entretanto, os níveis flutuam devido às dosagens intermitentes. A conseqüência cinética de um “clearance” alterado de Farmacocinética 29 teofilina está demonstrada pelas Curvas B e C. A Curva B é o tempo para o curso da concentração plasmática de teofilina num Paciente B, que possui insuficiência cardíaca e cujo “clearance” é apenas 21,5mL/h por kg (cerca de metade daquele no Paciente A). Na administração de 300mg de aminofilina cada 6h no Paciente B, o fármaco se acumula a valores de cerca do dobro do Paciente A. Suplementarmente, o tempo para alcançar os níveis do platô é duas vezes maior, um resultado de uma meia-vida de 16h no Paciente B. As concentrações plasmáticas de 10 a 20mg/L usualmente são associadas com uma terapia ótima com teofilina. Acima de 20mg/L aumenta a probabilidade para toxicidade. Assim, o Paciente B é de risco para o desenvolvimento de toxicidade (náusea, vômito, estimulação do SNC, convulsões) que poderia ter sido evitada com a informação anterior do decréscimo no metabolismo em insuficiência cardíaca, através do decréscimo na dosagem. O metabolismo lento também tem sido detectado por monitoração da concentração plasmática. Regime terapêutico – As necessidades do Paciente B para teofilina provavelmente poderão ser satisfeitas com 200mg de aminofilina, cada 8h (25mg/h). Entretanto, devido à meia-vida longa e ao lento acúmulo nesse indivíduo, a obtenção rápida de uma concentração terapêutica (e resposta) não pode ser alcançada sem a administração da dose de carga. A dose de carga requerida para a aminofilina (volume de distribuição ´ concentração desejada de teofilina fator de conversão de teofilina em aminofilina) é cerca de 500mg: A curva C da figura apresenta o curso da teofilina num adulto jovem, mas por outro lado saudável, asmático (um tabagista pesado). O “clearance ”nesse paciente é 86mL/h por kg e a meia-vida é 4h. A administração de 300mg de aminofilina cada 6h (50mg/h) provavelmente seria ineficiente. A necessidade de mais dosagem pode ser antecipada. A medida da concentração plasmática, antes da próxima dose, sustentaria essa necessidade. Entretanto, a administração de aminofilina nesse paciente deve ser difícil devido à meia-vida curta, 12mg 100mg de aminofilina L 85mg teofilina “clearance ” alto e necessidades de dosagens maiores (100mg/h). Esse é um exemplo de um paciente para quem o uso de dosagens de liberação prolongada pode ser indicado. Como a absorção é mais ou menos mantida, 600mg cada 6h é razoável, uma vez que níveis amplamente flutuantes devem ser evitados. Farmacocinética 30 VARIABILIDADE DOS PARÂMETROS Muitas das variáveis que afetam os parâmetros farmacocinéticos têm sido reconhecidas e podem ser consideradas para determinar a administração do fármaco às necessidades individuais do paciente; embora mesmo com o ajuste da dosagem, a variabilidade suficiente usualmente permanece para requerer a monitoração cuidadosa da resposta e, em muitos casos, a concentração plasmática do fármaco. Peso e idade Para alguns fármacos, alterações na farmacocinética com a idade e peso estão bem estabelecidas. Em crianças e jovens (6 meses a 20 anos), a função renal parece se correlacionar bem com a área de superfície corpórea. Assim, para fármacos primariamente eliminados inalterados pela excreção renal, o “clearance” varia com a idade de acordo com alterações na área de superfície. Numa pessoa com idade acima de 20 anos, a função renal decresce em cerca de 1%/ano. Considerando estas alterações pode-se determinar a dosagem permitida desses fármacos de acordo com a idade. A área de superfície corpórea tem também sido correlacionada com o “clearance” metabólico em crianças, embora sejam comuns as exceções. Para neonatos e lactentes pequenos, as funções renal e hepática não estão completamente desenvolvidas e não pode ser feita nenhuma generalização, exceto para a ocorrência de alterações rápidas. Prejuízo da função renal O “clearance ” renal da maioria dos fármacos parece variar diretamente com o “clearance” de creatinina, independente da presença de doença renal. A alteração no “clearance” (total) depende da contribuição renal para a eliminação total. Assim, espera-se que o “clearance” (total) seja proporcional à função renal ( “clearance ” de creatinina) apenas para fármacos excretados inalterados e não é eficiente para fármacos eliminados através do metabolismo. Algumas vezes o volume de distribuição sofre alterações na insuficiência renal. Para digoxina, um decréscimo no volume de distribuição é observado devido ao Farmacocinética 31 decréscimo na ligação com tecidos. Para fenitoína, ácido salicílico e muitos outros fármacos, o volume de distribuição aumenta devido ao decréscimo em ligações com proteínas plasmáticas. No estresse fisiológico (p. ex., infarto do miocárdio, cirurgia, colite ulcerativa e doença de Crohn) ocorre aumento na concentração de glicoproteína a 1-ácida da fase aguda de proteína. Conseqüentemente, nas ligações de vários fármacos básicos, como propranolol, quinidina e disopiramida, essa proteína é aumentada. O volume de distribuição desses fármacos apresenta o adequado decréscimo. Doença hepática Produz alterações no “clearance” metabólico, mas não é disponível uma boa correlação ou previsão das alterações. O metabolismo dramaticamente reduzido do fármaco tem estado associado com cirrose hepática. A redução da ligação com proteínas plasmáticas freqüentemente é observada nesta doença devido à redução da albumina no plasma. Hepatite aguda com elevação de enzimas séricas, usualmente não está associada com alteração no metabolismo de fármacos. Insuficiência cardíaca, pneumonia, hipertireoidismo e muitas outras doenças também alteram a farmacocinética de medicamentos. Interações medicamentosas As interações medicamentosas podem causar alterações nos parâmetros farmacocinéticos e, portanto, na resposta terapêutica. As interações que sabidamente afetam cada um desses parâmetros. A maioria dessas interações está graduada e a extensão da interação depende das concentrações dos fármacos que estão interagindo. Para essas reações, nessas situações se torna difícil prever e ajustar a administração do medicamento. Dependências de tempo e dose Em algumas circunstâncias, os valores dos parâmetros farmacocinéticos alteram com a dose administrada, concentração plasmática ou tempo; p. ex., um decréscimo na biodisponibilidade de griseofulvina, conforme a dose é aumentada, um aumento desproporcional no equilíbrio da concentração plasmática de fenitoína no aumento de suas taxas de dosagens e um decréscimo na concentração plasmática de carbamazepina durante sua administração crônica. O Farmacocinética 32 decréscimo na biodisponibilidade de griseofulvina é devido à pouca solubilidade do fármaco no trato GI. A fenitoína apresenta uma dependência da concentração (dose) porque as enzimas que a metabolizam apresentam uma capacidade limitada para eliminar o fármaco e a taxa usual de administração atinge a taxa máxima de metabolismo. A carbamazepina apresenta dependências de tempo porque induz o seu próprio metabolismo. Embora relativamente menos comum, dependências de tempo e dose introduzem uma variabilidade na cinética e resposta a vários fármacos. Outras causas para o tempo e dose-dependência cinéticas incluem a saturação das ligações com tecidos e proteínas plasmáticas (p. ex., fenilbutazona), a secreção renal saturável (p. ex., dose alta de terapia com penicilina) e a saturação meta-bólica durante o efeito de primeira passagem no fígado (p. ex., propranolol). MONITORAÇÃO DA FARMACOTERAPIA Uma vez definidos os objetivos terapêuticos e o regime de fármacos e dosagens para o paciente, a farmacoterapia é convencionalmente monitorada pela incidência e intensidade de efeitos terapêuticos e indesejáveis. MONITORAÇÃO DA RESPOSTA Embora preferível, uma medida direta do efeito terapêutico nem sempre é possível. Para muitos fármacos são utilizados pontos finais alternativos, p. ex., tempo de protrombina para anticoagulantes orais, teste de inibição de rosetas para agentes imunossupressores, glicose urinária ou sangüínea para fármacos hipoglicêmicos e ácido úrico sérico na terapia com uricosúricos. Também são utilizados sinais de toxicidade, p. ex., zumbido e nistagmo na terapia com salicilatos e fenitoína, respectivamente. Como a toxicidade menor nem sempre ocorre antes de toxicidades mais graves e devido às reações tóxicas inerentes e indesejáveis, esse procedimento evidentemente apresenta suas limitações. MONITORAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA A monitoração da concentração plasmática do fármaco é um procedimento alternativo que pode fornecer uma estimativa mais fácil e rápida da Farmacocinética 33 dosagem necessária além de apenas observar os efeitos. Isto é rotineiramente útil para alguns fármacos; para outros pode ser útil em certas situações. Em todas as circunstâncias isto deve ser pensado como uma informação adicional para auxiliar a direcionar a terapia. Suplementarmente, um indivíduo treinado em farmacocinética clínica precisa otimizar a informação obtida a partir desse tipo de monitoração. Uma concentração plasmática do fármaco pode ser útil no início bem como na manutenção da farmacoterapia. A idéia básica é alcançar e manter a concentração alvo ou faixas de concentrações. Essas monitorações auxiliam na redução da toxicidade quando a probabilidade e a gravidade da toxicidade estão intimamente relacionadas com a concentração plasmática. A concentração plasmática então serve como um ponto final terapêutico intermediário para auxiliar a prevenir a toxicidade. INDICAÇÕES PARA MONITORAÇÃO Pode ser desenvolvido uma estratégia para a administração de fármacos girando inteiramente ao redor da concentração plasmática do fármaco, mas esta abordagem deve ser colocada em perspectiva com todos os métodos de monitoração. Têm sido estabelecidos certos critérios, alguns relacionados com o fármaco e outros com as circunstâncias de seu uso. Uns poucos critérios são absolutamente necessários; outros são apenas relativamente importantes. Entretanto, a maioria deles deve ser satisfeito para a eficiência da estratégia. Critérios relacionados ao fármaco 1. A intensidade e a probabilidade de efeitos terapêuticos ou tóxicos devem se correlacionar quantitativamente com o nível plasmático. 2. Deve ser estabelecido o objetivo a ser atingido com o regime e a manutenção do efeito terapêutico. Isto usualmente requer a manutenção da concentração plasmática dentro de faixas limitadas. Os fármacos para os quais apenas efeitos agudos ou intermitentes são esperados devem contudo ser excluídos. A tolerância também diminui o potencial para aplicação do método. 3. Quando há ausência de um ponto final na avaliação terapêutica pronta, a monitoração da concentração plasmática se torna particularmente atraente; p. ex., em terapia antiepilética, para a qual o ponto final terapêutico é a ausência de convulsões. Farmacocinética 34 4. A probabilidade de um problema terapêutico é maior para o fármaco com uma faixa estreita entre aquelas concentrações para fornecer a resposta desejada e aquelas que produzem toxicidade; isto é, um fármaco com baixa margem de segurança ou baixo índice terapêutico. 5. O conhecimento anterior das concentrações terapêuticas e os parâmetros farmacocinéticos de um fármaco são essenciais para que a monitoração da concentração plasmática seja eficiente. Suplementarmente, o conhecimento das condições nas quais esses parâmetros e concentrações sejam prováveis de sofrer alterações também é importante. Entretanto, essa necessidade é relativa; pela monitoração da concentração, podem ser feitos ajustes nas dosagens. 6. Deve haver disponível um ensaio específico, preciso e sensível para o fármaco; os resultados devem ser rápidos o suficiente para permitir decisões terapêuticas prudentes. A meia-vida do fármaco é um índice desse tempo “disponível” e ao mesmo tempo um indicador do acúmulo de dosagens múltiplas e da eliminação após interrupção da terapia. 7. Diferenças inter-individuais e, em certas condições, diferenças intra-individuais na farmacocinética são as principais razões para monitoração de concentrações plasmáticas. Medicamentos com absorção errática e precária, e aqueles primariamente metabolizados, ao contrário daquela maioria excretada inalterada, são freqüentes candidatos a monitoração. Maior a variabilidade na absorção e disposição do fármaco, maior a necessidade de monitoração do mesmo. A Tabela apresenta os fármacos para os quais a monitoração do nível plasmático atualmente é utilizada bem como as respectivas concentrações plasmáticas usualmente associadas com uma terapia ótima – a janela terapêutica Critério relacionado à situação Para alguns fármacos, a monitoração do nível plasmático não é rotineiramente sugerida, mas pode ser auxiliar em situações onde um problema terapêutico é antecipado ou apresentado; p. ex., quando há uma alta probabilidade de encontrar uma falha terapêutica devido ao estado clínico do paciente. Para pacientes com doença GI ou com uma ressecção gástrica, uma administração oral de um fármaco conhecido por ter pouca biodisponibilidade, pode ser um candidato a monitoração. Similarmente, a presença de doença renal, Farmacocinética 35 hepática, tireóide ou cardiovascular também pode também ser sugestivo de monitoração. Para fármacos que são primariamente excretados inalterados, a presença de doença renal requer atenção especial, particularmente se a função renal estiver gravemente prejudicada ou se for variável com o decorrer do tempo. A administração concorrente de vários fármacos, especialmente aqueles que sabidamente interagem farmacocineticamente, é também uma situação na qual a monitoração plasmática deve ser considerada. Finalmente, a monitoração da concentração plasmática pode ser útil quando for provável que não ocorra a complacência A presença de um problema terapêutico A falta de resposta nas dosagens usuais ou mesmo mais alta ou uma reação tóxica nas dosagens costumeiras ou mais baixas constituem problemas terapêuticos. Níveis plasmáticos adequadamente planejados podem auxiliar a explicar se não complacência, pouca absorção, alteração no metabolismo, ou resistência farmacodinâmica não usual ou sensibilidade a fármacos é a causa do problema. A tabela ao lado apresenta uma relação ilustrativa de fármacos adicionais para os quais podem se originar situações em que a monitoração pode ser útil. Conforme a informação farmacocinética mais clínica se torna disponível, o estado desses fármacos e daqueles relacionados na tabela irão indubitavelmente mudar. FATORES COMPLICANTES A ocorrência de metabólitos ativos é uma das principais limitações da monitoração plasmáticas. O agente antiarrítmico procainamida, p. ex., forma um metabólito ativo acetilado, N-acetilprocainamida, através de enzima hepática que apresenta diferenças genéticas. A procainamida é excretada parcialmente inalterada, enquanto o metabólito é quase inteiramente processado pelos rins. Assim, em pacientes que são rápidos acetiladores e que apresentam a função renal comprometida, a correlação entre concentração de procainamida e resposta é esperada diferir da observada em pacientes que são acetiladores lentos e apresentam uma função renal normal. A concentração de ambos os fármacos e seus metabólitos deve ser monitorada, especialmente na presença de doença renal. Farmacocinética 36 Atraso na resposta a uma dada concentração de fármaco – Os efeitos da digoxina sobre o coração exemplificam o atraso causado pelo tempo requerido para distribuir o fármaco até o local ativo. Contudo, as concentrações de digoxina não devem ser medidas dentro de 6h da dose, mesmo após administração EV, dado que a concentração plasmática não refletirá a concentração no local ativo. Uma resposta observada que representa uma medida indireta do real efeito do fármaco pode ser outra causa do atraso; p. ex., as medidas das concentrações do ácido úrico sérico após a administração de agentes uricosúricos e a determinação de um estágio do tempo de protrombina após o uso de anticoagulante oral. FARM ACODINÂM ICA É o estudo dos efeitos fisiológicos e bioquímicos dos fármacos e seus mecanismos de ação. MECANISMOS DE AÇÃO DO FÁRMACO INTERAÇÃO COM MEMBRANA Certos fármacos produzem resposta farmacológica interação com por membranas celulares. Anestésicos gerais – Acreditase que os anestésicos gerais atuam causando expansão de membranas centrais (se dos neurônios tornando mais desordenados). Podem então ser Farmacocinética 37 alterados nas proteínas das membranas e nos canais de Na, diminuindo o influxo de Na + ; isto inibe a despolarização e a atividade celular é reduzida. Para sustentar essa teoria, tem sido observado que animais anestesiados se recuperam rapidamente de anestesia geral quando colocados numa câmara hiperbárica para reverter o efeito da membrana. Anestésicos locais – Procaína e fármacos relacionados atuam de forma similar. Após a aplicação nos nervos periféricos, a condução cessa. Se forem aplicadas doses tóxicas, resultando em absorção sistêmica, os anestésicos locais também podem inibir os neurônios centrais. INTERAÇÃO COM RECEPTORES Os mecanismos pelos quais muitos fármacos exercem seu efeito terapêutico têm sido classicamente estimados pelo estudo de seus efeitos nas funções fisiológicas em diferentes locais anatômicos, ambos in vivo e in vitro. Poucos se alguns fármacos apresentam especificidades absolutas mas a maioria atua de uma maneira relativamente seletiva; p. ex., atropina inibe as ações da acetilcolina nas glândulas exócrinas e músculos lisos, mas não no músculo esquelético. As ações características de muitos desses fármacos seletivos são uma conseqüência de sua interação fisicoquímica com componentes bioquímicos no organismo (isto é, locais de reconhecimento do fármaco), convencionalmente denominadas substâncias receptivas ou receptores. Entre os fármacos e receptores hormonais que têm sido isolados, estruturalmente identificados, e reconstituída a responsividade funcional nas membranas celulares estão os receptores colinérgicos, nicotínicos e muscarínicos, os subtipos a e b-adrenérgicos, benzodiazepinas e os receptores da família da insulina. As ligações características de fármacos (isto é, ligantes) aos seus receptores complementares conforme determinado in vitro podem revelar importantes aspectos de seu comportamento em níveis celulares e subcelulares. Também, compreende-se que ocorrem ligações “inespecíficas” com os fármacos; isto é, nem todos os locais moleculares aos quais o fármaco se liga são prontamente denominados receptores. A teoria fármaco-receptor, baseada na lei da Ação das Massas, é algo comparável à análise cinética da interação e inibição da enzima-substrato. Muitos mecanismos do fármaco podem ser Farmacocinética estudados e 38 categorizados dentro dessa referência (p. ex., aspirina– prostaglandina inibidor de sintetase, neostigmina–colinesterase inibidor, deprenil– monoaminoxidase inibidor B, digital– Na + /K + inibidor de ATPase, etc.). A teoria da ocupação do fármaco assume que uma resposta farmacológica emana apenas dos receptores ocupados por um ligante apropriado; isto é, há uma proporcionalidade direta entre a ocupação do receptor e a última resposta tecidual ou efeito. Proporcionalmente a teoria alostérica e a relação se preocupam com os processos cinéticos (relação de “início/equivalência”) de ocupação ligantereceptor, associado com os estados de ativação (“ativo/inativo”) dos receptores e a falta de proporcionalidade aparente entre a ocupação ligante-receptor e finalmente a resposta do tecido ou órgão. Assim, os modelos teóricos atuais consideram variações na eficiência do sinal de transdução e a existência de receptores “poupados” e agonistas parciais (ver adiante). Os receptores são reconhecidos como elementos celulares dinâmicos sob influências hormonais e químicas externas bem como sob o controle regulador intracelular contínuo. A regulação positiva e negativa do receptor conduz a relevância de fenômenos de adaptação clinicamente importantes relacionados ao fármaco descrito de forma variada como dessensibilização, taquifilaxia, tolerância e resistência adquirida. A ação farmacológica envolve vários mecanismos complexos: 1. uma função fisiológica de um tecido (p. ex., contração, secreção) pode ser auxiliada por múltiplos mecanismos mediados por receptores e conseqüentemente modulados por estímulos moleculares dissimilares; 2. vários passos intermediários (p. ex., acoplamento aos receptores e substâncias mensageiras secundárias) podem ser interpostos entre a interação fármaco-receptor inicial e “finalizar” a resposta orgânica ou tecidual; e 3. a eficiência dos mecanismos estímulo-resposta e densidade de receptor podem variar de tecido a tecido. Conceitos inerentes em teoria dos fármacos receptores são os de afinidade, refletindo a probabilidade do fármaco ocupar um receptor num dado instante,e eficácia intrínseca, atividade intrínseca ou simplesmente eficácia, termos que procuram expressar a associação entre as condições de ocupação do fármaco e o estado de ativação dos receptores, isto é, a capacidade de excitar. Agonistas são definidos como aqueles fármacos cuja interação com receptores inicia uma resposta culminando numa atividade celular modificada (isto é, Farmacocinética 39 aumentando-a ou diminuindo-a). Os agonistas devem possuir as características de afinidade e de eficácia intrínsecas. Os exemplos típicos incluem substâncias endogenosas (acetilcolina, histamina, noradrenalina) e muitos fármacos como morfina, fenilefrina e isoproterenol. Muitas outras classes de medicamentos importantes interagem seletivamente com receptores mas não iniciam a seqüência de eventos que conduzem a um efeito observável. Esses fármacos são antagonistas; eles possuem afinidade mas carecem de eficácia intrínseca. Esse dualismo agonista-antagonista é complicado pelo fato de que análogos estruturais de moléculas agonistas freqüentemente exibem uma mistura de propriedades agonistas e antagonistas; tais fármacos são referidos como agonistas parciais ou agonistas de baixa eficácia. Por exemplo, isoproterenol é um agonista completo ou forte, e prenalterol um agonista parcial para receptores badrenérgicos. De acordo com a teoria de receptores, um agonista completo pode evocar uma resposta tecidual máxima mesmo quando ocupados apenas por uma fração da população total de receptores, sugerindo a presença de receptores de reserva (isto é, receptores poupados). A figura ao lado apresenta aspectos de mecanismos de fármacos exibindo propriedades antagonistas. antagonismo O pode classificado ser como reversível ou irreversível, dependendo de sua cinética de interação com receptores. Antagonistas reversíveis prontamente se dissociam de seus receptores; antagonistas irreversíveis formam uma ligação química estável com o receptor (p. ex.,alquilação) ou apenas se dissociam lentamente (antagonismo pseudo-irreversível). Se o antagonista se liga ao mesmo local (reconhecimento da região) no receptor como um agonista, o termo antagonismo competitivo é então utilizado. Por exemplo, naloxona, que é estruturalmente similar à morfina, possui pouca ou nenhuma atividade similar à morfina mas bloqueia os efeitos Farmacocinética 40 esperados quando administrada antes ou após a morfina. Uma dose maior de morfina se torna necessária para sobrepujar a competição, resultando no desvio paralelo característico à direita na curva dose-resposta. Assim, na presença de um antagonista competitivo o efeito máximo do agonista pode ser alcançado, mas apenas com concentrações muito grandes. Essas condições são chamadas antagonismo competitivo. Antagonistas não competitivos podem se ligar a locais do receptor que são distintos daqueles locais de reconhecimento do agonista, contudo prevenindo a ativação do receptor do agonista através de seu local alostérico ou de outros mecanismos. Finalmente, o antagonista pode inativar quimicamente (“neutralizar”) o agonista, ou pode interferir com alguns processos celulares subseqüentes da ativação agonista-receptor, assim evocando o antagonismo funcional ou fisiológico. INTERAÇÃO QUÍMICA Alguns fármacos produzem um efeito terapêutico reagindo diretamente com substâncias endogenosas ou exógenas. Antiácidos (p. ex., hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio) combinam-se com HCl para gerar produtos relativamente inativos. Eles neutralizam o excesso de acidez gástrica e são benéficos para tratar a irritação gástrica e distúrbios relacionados. Bicarbonato de sódio na forma de pó nunca deve ser utilizado como um antiácido; em alguns pacientes, o grande volume de CO 2 produzido pode resultar em ruptura do tecido gástrico minutos após a ingestão. Agentes quelantes combinam com vários metais para formar um complexo químico inativo ou quelato. Utilizados no tratamento de intoxicação por metais, incluindo edetato cálcio sódico (para combinar com chumbo), deferoxamina (para combinar com o ferro) e dimercaprol (para combinar arsênico). RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA É a correspondência entre a quantidade de fármaco administrada e a magnitude da reação evocada. O conhecimento da relação dose-resposta auxilia na tomada de decisões terapêuticas e suas características são uma base da farmacologia experimental. Os dados dose-resposta são tipicamente descritos Farmacocinética 41 graficamente em 2 dimensões, lançando a medida do efeito do fármaco na ordenada (variável dependente) e a dose ou uma função da dose (p. ex., o logaritmo da dose) na abcissa (variável independente). Uma vez que o efeito do fármaco é uma função da dose e do tempo, essa prática fornece a relação doseresposta tempo independente. As ações dos fármacos podem ser quantificadas em vários níveis de análise: molecular, celular, tecidual, orgânica, sistemas de órgãos ou microrganismo. Assim, as condições de estudo, bem como a abordagem matemática para analisar os dados, determina formas precisas de definir o efeito induzido pelo fármaco e impede a existência de qualquer relação característica única entre a intensidade de efeito do fármaco e sua dosagem. Os efeitos freqüentemente se apresentam como máximos, registrados no pico, ou sob condições de estado de equilíbrio (p. ex., durante infusão EV contínua). A figura ao lado ilustra 4 quadros variáveis curva de uma dose-efeito hipotética: 1. potência (localização da curva ao longo do eixo dose); 2. eficácia máxima ou efeito máximo (a maior resposta obtida do sistema sob avaliação); 3. inclinação (alteração na resposta por unidade de dose); e 4. variação biológica (variação em magnitude de resposta entre itens testados na mesma recebendo população a mesma dose de fármaco). Farmacocinética 42 A figura ao lado mostra uma comparação entre a morfina e a codeína com relação às suas diferentes potências e sua eficácia máxima, utilizando elevação no limiar de dor como o efeito farmacológico comum. As curvas dose-resposta mostram que é necessária mais codeína que morfina para alcançar o mesmo grau de analgesia. Assim, a morfina possui uma atividade biológica maior por dose equivalente e é mais potente que a codeína. Além disso, não interessa quanta codeína é administrada, há um ponto além do qual não há qualquer aumento no efeito prático. Assim, a morfina não é apenas mais potente que a codeína, mas possui também uma eficácia máxima mais alta ou efeito máximo. FATORES QUE AFETAM A RESPOSTA TERAPÊUTICA FARMACOGENÉTICA Uma reação farmacogenética é uma variação na resposta ao fármaco causada por fatores hereditários. Muitos desses efeitos são inesperados e podem ser adversos; quando ocorrem num pequeno número de indivíduos, são denominados idiossincrásicos. As respostas farmacogenéticas podem ser classificadas como diretas ou indiretas. Resposta farmacogenética direta - Apenas uns poucos exemplos clínicos têm sido identificados que vinculam efeito farmacológico não usual diretamente a alterações genéticas na função de um tecido particular ou local receptor. Redução na atividade de varfarim – Certos indivíduos exibem uma atividade anticoagulante substancialmente mais baixa após doses terapêuticas usuais de varfarim; pode ser necessária uma dose até 20 vezes maior que a normal para produzir o efeito farmacológico desejado. Uma vez que a biotransformação não é anormal nesses casos, esse efeito familiar pode ser devido à redução na afinidade para ligação de varfarim ao seu receptor. Hipertermia maligna – Após receber uma combinação de relaxante muscular (usualmente succinilcolina) e inalação de anestésicos gerais (mais freqüentemente halotano), certos pacientes (cerca de 1:20.000) sofrem uma elevação de risco na temperatura corpórea. A rigidez muscular freqüentemente é o primeiro sinal; outros (além da hipertermia) incluem taquicardia e outras Farmacocinética 43 arritmias, acidose e choque. O mecanismo parece estar relacionado à potenciação do halotano induzida pela atividade de Ca no musculoesquelético (retículo sarcoplasmático); em pacientes suscetíveis, esse tecido é hiper-reativo ao Ca. Como resultado, as reações bioquímicas induzidas por Ca são aceleradas, causando contrações musculares extremas e uma elevada taxa metabólica. Uma vez que esta reação rapidamente progressiva é freqüentemente fatal, o tratamento deve ser iniciado imediatamente. A cirurgia e anestesia devem ser interrompidos o quanto antes; a terapia corretiva inclui a administração de dantrolene (EV), manejo da acidose metabólica e redução da temperatura cutânea e central. Biópsia muscular e níveis elevados de CK podem ser utilizados para identificar outros membros sensíveis da mesma família. Resposta farmacogenética indireta - Uma taxa alterada na biotransformação ou no nível enzimático anorma-mente baixo pode produzir alterações inesperadas nos efeitos tóxicos e terapêuticos de fármacos; este é o principal mecanismo pelo qual aparece a resposta farmacogenética. Fatores não hereditários como tabagismo, uso crônico ou agudo de álcool e outros fármacos (p. ex., cimetidina, fenobarbital), dieta, estado de saúde e ambiente (p. ex., poluição do ar) também podem influenciar o metabolismo de fármacos. REDUÇÃO NA BIOTRANSFORMAÇÃO As reações adversas a certos fármacos se desenvolvem mais freqüentemente e em doses terapêuticas menores em pacientes com esse tipo de alteração enzimática. Acetilação – Em cerca de 50% da população americana, a N-acetiltransferase hepática é hipoativa (acetiladores lentos). Como resultado, isoniazida e outros fármacos (p. ex., hidralazina, fenelzina, procainamida, sulfametazina) são lentamente metabolizados por essa enzima. Acetiladores lentos tendem a ser mais suscetíveis a reações adversas associadas com esses medicamentos, p. ex., neurite periférica (isoniazida), lúpus eritematoso (hidralazina, procainamida), sedação e náusea (fenelzine). Hidrólise – Pessoas com deficiência em pseudocolinesterase no plasma (cerca de 1:2.500) apresentam um decréscimo na capacidade para inativar succinilcolina, resultando em paralisia prolongada nos músculos respiratórios Farmacocinética 44 quando são administradas doses convencionais. Apnéia prolongada pode requerer ventilação mecânica. Oxidação – Cerca de 5 a 10% de brancos na América do Norte e Europa exibem um decréscimo na biotransformação oxidativa de debrisoquina (um composto como guanetidina utilizado em investigações clínicas para detectar a oxidação lenta). A hidroxilação reduzida de vários fármacos tem estado correlacionada com uma resposta terapêutica não usualmente alta (p. ex., graus anormalmente altos de bloqueio de b-receptores com metoprolol ou timolol) ou toxicidade superior do que a esperada (p. ex., depressão excessiva do SNC com nortriptilina ou fenitoína). Outros fármacos que parecem ser afetados por essa diferença metabólica incluem os antidepressivos tricíclicos (p. ex., amitriptilina, desipramina) e um agente antitussivo (dextrometorfano). Biotransformação acelerada – Pacientes com um aumento na capacidade de biotransformação irão requerer doses terapêuticas maiores que as usuais; eles também podem ser mais suscetíveis a certos efeitos tóxicos. Acetilação – Enquanto quase a metade da população norte-americana exibe redução da atividade de N-acetiltransferase (ver anteriormente), os remanescentes são acetiladores rápidos. Esses pacientes requerem, numa base diária, doses maiores em intervalos maiores de isoniazida para obterem a resposta terapêutica desejada e são também mais prováveis para o desenvolvimento de hepatotoxicidade como resultado do acúmulo de acetilhidrazina. Oxidação – Álcool desidrogenase (ADH) é uma importante enzima na biotransformação de álcool, oxidando-o a acetaldeído. Aparentemente, cerca de 85% da população japonesa possui um álcool desidrogenase atípico que opera cerca de 5 vezes mais rápido que o normal; outros grupos asiáticos podem exibir o mesmo fenômeno. O consumo do álcool por essas pessoas conduz a um acúmulo de acetaldeído, resultando em extensiva vasodilatação, rubor facial e taquicardia compensatória. Deficiência enzimática – Níveis insuficientes de várias enzimas podem resultar em taxas altas de toxicidade induzida por fármacos. Glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) – Esta enzima é essencial para aquelas reações de reduções no hemograma que mantêm a integridade celular. Pacientes com deficiência de G6PD (incluindo cerca de 10% dos negros) são de Farmacocinética 45 risco maior para o desenvolvimento de anemia hemolítica quando são administrados medicamentos oxidantes como antimaláricos (p. ex., cloroquina, pamaquina, primaquina), aspirina, probenecida ou vitamina K. Glutationa sintetase – Esta enzima é encontrada em eritrócitos e hepatócitos. A deficiência é similar de G6PD (ver anteriormente), a carência de hemácias glutationa sintetase resulta no desenvolvimento de anemia hemolítica após a administração de medicamentos oxidantes. Quando os hepatócitos apresentam níveis baixos dessa enzima, os pacientes são de maior risco para o desenvolvimento de dano hepático após a administração de medicamentos como acetaminofenol e nitrofurantoína. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS É a alteração dos efeitos de um medicamento através da administração concorrente ou anterior de outro (interações fármaco-fármaco); alteração dos efeitos de um medicamento pelo alimento (interações fármaco-alimento). Os efeitos de um dos fármacos usualmente são aumentados ou diminuídos. As interações desejadas são alcançadas com uma combinação da terapia (p. ex., no tratamento de hipertensão, asma, certas infecções e malignidades) nas quais 2 ou mais fármacos são utilizados para aumentar os efeitos terapêuticos ou reduzir a toxicidade. Interações indesejadas podem causar reações adversas à drogas (RADs) ou falha terapêutica. Uma vez que freqüentemente é difícil prever o significado clínico de interações medicamentosas presumidas ou conhecidas, a possibilidade de desenvolvimento de problemas deve ser observada em perspectiva. Se uma interação parecer provável, as alternativas terapêuticas devem ser consideradas; mas este não deve ser um argumento para que não se efetue um tratamento. Os mecanismos de interações medicamentosas usualmente são farmacodinâmicos ou farmacocinéticos. Embora a maioria seja farmacodinâmico, boa parte da literatura lida com o tipo farmacocinético. Farmacocinética 46 INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS As interações farmacodinâmicas incluem a administração concorrente de medicamentos tendo ações farmacológicas semelhantes (ou opostas) e a alteração da sensibilidade ou da responsividade do tecido a um fármaco por outro. Muitas dessas interações podem ser previstas a partir do conhecimento da farmacologia de cada um dos medicamentos. Através da monitoração clínica do paciente, desvios do efeito esperado freqüentemente podem ser detectados e as dosagens ajustadas adequadamente. Fármacos com efeitos farmacológicos opostos As interações resultantes do uso de 2 medicamentos com efeitos farmacológicos opostos devem estar entre os mais fáceis de detectar, mas vários fatores podem impedir a identificação precoce desse antagonismo. Por exemplo, tiazídicos e certos outros diuréticos podem elevar os níveis sangüíneos de glicose. Quando um diurético é prescrito para um diabético que toma insulina ou um agente hipoglicêmico oral, a ação hipoglicêmica do fármaco antidiabético pode ser parcialmente contra-atacada, necessitando de um ajuste na dosagem. Fármacos com efeitos farmacológicos similares Um exemplo desse tipo de interação é o aumento do efeito depressor do SNC, que freqüentemente ocorre quando o paciente está tomando agentes ansiolíticos, antipsicóticos, antihistamínicos ou outros medicamentos com efeitos depressores das bebidas alcoólicas. Muitas pessoas arriscam essas combinações sem dificuldades sérias, mas elas podem ser mortais. A associação de medicamentos com atividade depressora do SNC aumenta o risco de sedação excessiva e tontura. Pacientes mais idosos são especialmente suscetíveis e são de maior risco de queda e injúrias, p. ex., fratura de quadril. Efeitos anticolinérgicos excessivos são comuns com o uso concorrente de medicamentos como antipsicóticos (p. ex., clorpromazina), um anti-parkinsoniano (p. ex., triexifenidil) e um antidepressivo tricíclico (p. ex., amitriptilina). Em alguns indivíduos, particularmente pacientes idosos, o efeito aditivo pode resultar em delírio semelhante ao devido à atropina que pode ser erroneamente interpretado como uma piora nos sintomas psiquiátricos ou presença de demência. A distinção entre os sintomas das condições sendo tratadas e os efeitos da farmacoterapia pode ser difícil mas é essencial. O uso concorrente de medicamentos com atividade anticolinérgica também pode resultar em sialosquese e complicações Farmacocinética 47 dentárias concorrentes, borramento da visão e hiperpirexia em pacientes expostos a altas temperaturas e umidade. No idoso, eles aumentam o risco de prejuízo da memória e decréscimo na capacidade para o cuidado pessoal. Comumente, um paciente pode por falta de conhecimento tomar vários produtos diferentes que contenham o mesmo princípio ativo antiinflamatório não esteróide. Um paciente artrítico, utilizando ibuprofeno prescrito pelo médico (freqüentemente nos níveis de dosagem máxima recomendada ou próxima a ela) pode adquirir o mesmo fármaco, sem receita médica, para dor ou desconforto não associado com artrite, não sabendo que os 2 produtos contêm o mesmo princípio ativo e assim aumentar o risco para efeitos adversos. Interações nos locais receptores A enzima monoaminoxidase (MAO) metaboliza catecolaminas como noradrenalina. A noradrenalina acumula-se nos neurônios adrenérgicos quando a MAO é inibida. Os medicamentos que causam uma liberação de quantidades maiores que as usuais de noradrenalina podem induzir respostas exageradas, incluindo cefaléia intensa, hipertensão (possibilidade de crise hipertensiva) e arritmias cardíacas. Como pode ocorrer uma interação entre inibidores da MAO (p. ex., isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, pargilina) e indiretamente atuando como aminas simpatomiméticas. Enquanto as maiorias das aminas simpatomiméticas (p. ex., anfetaminas) são disponíveis apenas com prescrição, outras (p. ex., efedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina), que sabidamente interagem com inibidores da MAO, são possíveis de serem obtidos sem receita médica para resfriados, alergias e dietas alimentares. Pacientes tomando inibidores da MAO devem evitar o uso desses produtos. Têm ocorrido reações graves (crises hipertensivas) em pacientes sendo tratados com inibidores da MAO após a ingestão de alimentos e bebidas com alto teor de tiramina, incluindo certos queijos, bebidas alcoólicas, extratos concentrados de leveduras, arenque em conserva e vagens. A tiramina é metabolizada pela MAO, que está presente na parede intestinal e no fígado; essa enzima protege contra as ações pressoras de aminas nos alimentos. Quando a enzima é inibida, a tiramina não metabolizada pode acumular, liberando noradrenalina de neurônios adrenérgicos. A procarbazina, um antineoplásico e furazolidona, um antiinfecciosos (ou provavelmente seu metabólito) também podem inibir a MAO e as mesmas advertências se aplicam a esses fármacos como a outros inibidores da MAO. Farmacocinética 48 Com furazolidona, entretanto, a inibição enzimática usualmente não ocorre dentro dos primeiros 5 dias de terapia, e o curso do tratamento freqüentemente é completo dentro do tempo. Um novo agente antiparkinsoniano, selegiline, inibe seletivamente a MAO, Tipo B. Quando utilizado na dosagem recomendada, selegiline provavelmente não interage com outros fármacos e alimentos contendo tiramina.Entretanto, se a dosagem for aumentada, essa seletividade diminui e aumenta o risco para interações. INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS As interações farmacocinéticas são mais complicadas e difíceis de prever porque as interações entre medicamentos freqüentemente possuem princípios de ações não relacionados; as interações são principalmente devido à alteração da absorção, distribuição, metabolismo ou excreção, com alterações na quantidade e duração da disponibilidade dos locais receptores do fármaco. O tipo de resposta esperada de interações entre fármacos não é alterada, apenas a magnitude e duração. Assim, uma interação farmacocinética representa um efeito alterado de um ou possivelmente de ambos os fármacos envolvidos e é previsível a partir do conhecimento do que os fármacos individualmente podem fazer. Essas interações podem ser detectadas por procedimentos de monitoração do paciente. Usualmente ocorre alteração nos níveis sangüíneos e pode-se obter informações úteis pela medida desses níveis. Alteração na absorção gastrintestinal As interações que envolvem alterações na absorção de fármacos do trato GI são de importância variável. Absorção geral do fármaco pode ser reduzida e sua atividade terapêutica comprometida, ou a absorção pode ser tardia embora a mesma quantidade de fármaco seja eventualmente absorvida. O atraso na absorção é indesejável quando um efeito rápido é necessário para aliviar sintomas agudos, como dor. Alteração do pH Muitos fármacos são ácidos ou bases fracas, e o pH do conteúdo GI pode influenciar a absorção. Uma vez que a forma não ionizada (mais lipossolúveis) de Farmacocinética 49 um fármaco é mais rapidamente absorvida do que a forma ionizada, fármacos ácidos são geralmente mais prontamente absorvidos de regiões superiores do trato GI, onde primariamente estes se encontram na forma não ionizada. Embora as alterações na absorção possam ser previstas para muitos fármacos ácidos e básicos, interações clinicamente importantes são incomuns. Um meio ácido é requerido para dissolver adequadamente o cetoconazol após a administração oral. Contudo, agentes antiácido, anticolinérgico, antagonistas de receptores H 2 histamina ou omeprazol não devem ser administrados simultaneamente; se um ou mais desses agentes forem necessários, deve ser administrado pelo menos 2h após a administração de cetoconazol. Complexação e adsorção Tetraciclinas podem combinar com íons metálicos (p. ex., Ca, Mg, Al e Fe) no trato GI para formar complexos precariamente absorvidos. Assim, certos alimentos (p. ex., leite) ou fármacos (p. ex., antiácidos, produtos contendo Mg, Al, sais de Ca ou preparados de Fe) podem diminuir significativamente a absorção de tetraciclina. A absorção de doxiciclina e minociclina é influência em menor extensão pelo alimento ou leite e ambas devem ser preferidas quando ocorrer irritação gástrica ou esta parecer provável. Contudo, antiácidos contendo alumínio diminuirão a absorção dessas tetraciclinas. O aumento no pH do conteúdo GI provavelmente também contribui para a redução da absorção de tetraciclina. Antiácidos também reduzem criticamente a absorção de derivados de fluoroquinolona (p. ex., ciprofloxacina), provavelmente como resultado de complexação de íons metálicos com o fármaco. Antiácidos não devem ser utilizados simultaneamente ou < 2h (ou preferivelmente por um período mais longo) após ciprofloxacina. Pode-se prever complexação com colestiramina e colestipol. Além de prever a reabsorção de ácidos biliares e para ligação, esses agentes podem se ligar com fármacos no trato GI, tendo maior afinidade por fármacos ácidos, p. ex., hormônio da tireóide ou varfarim. Para minimizar a possibilidade dessas interações, o intervalo entre a colestiramina ou colestipol e outros fármacos deve ser o maior possível (de preferência, pelo menos 4h). Alguns antidiarréicos (p. ex., aqueles contendo caulim e pectina), bem como antiácidos, podem adsorver outros fármacos, resultando em decréscimo da Farmacocinética 50 absorção. Essas interações não estão completamente avaliadas, mas seu potencial sugere que o intervalo entre essas preparações e outros fármacos deve ser o mais longo possível. Alteração da motilidade Pelo aumento da motilidade GI, metoclopramida ou um catártico pode acelerar a passagem do fármaco através do trato GI, resultando em decréscimo da absorção, particularmente de fármacos que requerem contato prolongado com a superfície de absorção e aqueles que são absorvidos apenas em um local particular ao longo do trato GI. Problemas similares podem ocorrer com formulações de liberação prolongada e para revestimento entérico. Através do decréscimo da motilidade GI, anticolinérgicos podem reduzir a absorção pelo retardo da dissolução e lentidão do esvaziamento gástrico, ou aumento da absorção conservando o fármaco por um período mais longo de tempo na área de absorção ótima. Efeito do alimento O alimento pode atrasar ou reduzir a absorção de muitos fármacos. Freqüentemente o alimento torna mais lento o esvaziamento gástrico, mas também pode afetar a absorção ligando-se com outros fármacos, diminuindo o seu acesso aos locais de absorção, alterando suas taxas de dissolução ou alterando o pH dos conteúdos GI. O alimento no trato GI reduz a absorção de muitos antibióticos. Embora haja exceções (p. ex., penicilina V potássica, amoxicilina, doxiciclina, minociclina), geralmente é recomendado que derivados de penicilina e tetraciclina, estearato de eritromicina e formulações à base de eritromicina não possuam revestimento entérico, bem como com vários outros antibióticos, devem ser administrados pelo menos 1h antes ou 2h após as refeições para alcançar uma absorção ótima. Há relatos de que o alimento reduz a absorção de muitos outros agentes terapêuticos incluindo astemizol, captopril e penicilamina, e é importante que esses medicamentos sejam administrados fora do horário das refeições. Embora o alimento não altere significativamente a atividade da teofilina, quando o fármaco é administrado numa formulação de liberação imediata, há uma variação considerável entre o tempo ou formulações de liberação controlada com relação ao seu potencial para interagir com o Farmacocinética 51 alimento. Por exemplo, quando uma formulação de liberação controlada foi tomada < 1h antes de uma refeição com teor alto de lipídios, houve um aumento significativo na absorção de teofilina e nos níveis do pico sérico, quando comparado com a administração no paciente em jejum. Se a informação for insuficiente para avaliar o potencial para uma formulação em particular de teofilina para interagir com o alimento, o medicamento deve ser preferivelmente administrado fora do horário das refeições. Alteração da distribuição Pode ocorrer deslocamento do fármaco dos locais de ligação com proteínas quando 2 fármacos capazes de se ligar com proteínas são administrados concorrentemente, especialmente quando eles são capazes de se ligar aos mesmos locais na molécula de proteína (deslocamento competitivo). Uma vez que o número de locais de ligação às proteínas do tecido ou ao plasma é limitado, os fármacos podem deslocar uns aos outros. Embora a fração ligada a proteínas do fármaco não seja farmacologicamente ativa, existe um equilíbrio entre as frações ligadas e não ligadas. Como o fármaco livre ou não ligado é metabolizado e excretado, o fármaco ligado é gradualmente liberado para manter o equilíbrio e a resposta farmacológica. O risco de interações do deslocamento de proteínas é primariamente significante com fármacos que são altamente ligados a proteínas (> 90%) e possuem um pequeno volume aparente de distribuição, especialmente durante os primeiros dias da terapia concorrente. Fenilbutazona e varfarim são extensivamente ligados a proteínas plasmáticas, especialmente albumina, mas fenilbutazona possui uma afinidade maior aos locais de ligação. Quando os 2 fármacos são tomados concorrentemente, menos locais de ligação são disponíveis para varfarim, aumentando assim a quantidade de anticoagulante livre e o risco de hemorragia. Fenilbutazona também inibe o metabolismo de varfarim, resultando em aumento contínuo de seu efeito anticoagulante. As ligações de fármacos ácidos à albumina sérica têm sido estudadas mais extensivamente; entretanto, as ligações de fármacos básicos com glicoproteínas a ácidas também são importantes. Alteração do metabolismo. Farmacocinética 52 Estimulação do metabolismo Muitas das interações entre fármacos resultam da capacidade de um fármaco estimular o metabolismo de outro pelo aumento na atividade de enzimas hepáticas envolvidas em seu metabolismo (indução enzimática). Nessa maneira, o fenobarbital aumenta a taxa do metabolismo de anticoagulantes cumarínicos como varfarim, resultando num decréscimo da resposta anticoagulante. A dose do anticoagulante deve ser aumentada para compensar esse efeito, mas isto é potencialmente arriscado se o paciente interromper o fenobarbital sem reduzir apropriadamente a dose anticoagulante. O uso de sedativos alternativos (p. ex., benzodiazepínicos) elimina esse risco. Fenobarbital também acelera o metabolismo de outros fármacos como hormônios esteróides. A indução enzimática também é causada por outros barbitúricos e por vários agentes terapêuticos (p. ex., carbamazepina, fenitoína e rifampina). Distúrbio no metabolismo de cálcio e osteomalacia estão associados com o uso de anticonvulsivos como fenobarbital e fenitoína. Redução nos níveis de cálcio sérico são causados por deficiência de vitamina D, resultando da indução enzimática por anticonvulsivos. O risco é maior quando a ingestão de vitamina D pela dieta do paciente é limítrofe. A piridoxina pode antagonizar a atividade antiparkinsoniana do fármaco levodopa por acelerar a conversão da levodopa a seu metabólito ativo, dopamina, nos tecidos periféricos. Ao contrário da levodopa, a dopamina não pode cruzar a barreira hematencefálica, onde é requerido para o efeito antiparkinsoniano. Em pacientes recebendo levodopa e carbidopa (um inibidor da descarboxilase), a adição de piridoxina não reduz a ação da levodopa. Investigações têm mostrado que a eficácia de certos fármacos (p. ex., clorpromazina, diazepam, propoxifeno, teofilina) pode ser diminuída em tabagistas pesados devido ao aumento na atividade de enzimas hepáticas pela ação de hidrocarbonetos policíclicos encontrados na fumaça do cigarro. Inibição do metabolismo Um fármaco pode inibir o metabolismo de outro, tornando sua atividade prolongada e mais intensa. Por exemplo, dissulfiram, utilizado no tratamento de alcoolismo, inibe a atividade da aldeído desidrogenase, inibindo assim a oxidação Farmacocinética 53 de acetaldeído, um produto de oxidação do álcool. Isto resulta no acúmulo de acetaldeído excessivo e causa o efeito característico do dissulfiram após o consumo de álcool. Dissulfiram também aumenta a atividade de varfarim e fenitoína, presumivelmente por inibição de seu metabolismo. Alopurinol reduz a produção de ácido úrico por inibição da enzima xantina oxidase. Entretanto, xantina oxidase está envolvida no metabolismo de fármacos potencialmente tóxicos como mercaptopurina e azatioprina; quando a enzima é inibida, o efeito desses 2 agentes pode ser criticamente aumentado. Contudo, quando o alopurinol é administrado concorrentemente, é indicada uma redução para cerca de um terço a um quarto na dose usual de mercaptopurina ou azatioprina. Cimetidina inibe as vias metabólicas oxidativas e é provavelmente aumentada; a ação de outros fármacos que são metabolizados através desse mecanismo (p. ex., carbamazepina, fenitoína, teofilina, varfarim e certos benzodiazepínicos). A maioria dos benzodiazepínicos, (p. ex., diazepam) são metabolizados através de mecanismos oxidativos; contudo, lorazepam, oxazepam e temazepam, sofrem conjugação glicuronida e sua ação não é afetada pela cimetidina. Embora a ranitidina também se ligue, numa extensão limitada, às enzimas oxidativas hepáticas, parece ter menor afinidade pelas enzimas do que a cimetidina e, como conseqüências, interações clinicamente importantes com ranitidina são de ocorrência menos provável. Investigações sobre os novos agentes famotidina e nizatidina sugerem que eles provavelmente não inibem a via metabólica oxidativa e que não interagem com outros fármacos através desse mecanismo. Tem sido relatado que eritromicina inibe o metabolismo hepático de agentes como carbamazepina e teofilina, aumentando assim seus efeitos. As fluoroquinolonas (p. ex., ciprofloxacina) também aumentam a atividade da teofilina, presumivelmente pelo mesmo mecanismo. Alteração da excreção urinária Alteração do pH urinário – O pH urinário influencia a ionização de bases e ácidos fracos e assim afeta sua reabsorção e excreção. Um fármaco não ionizado se difunde mais prontamente do filtrado glomerular para o sangue. Mais de um fármaco ácido é não ionizado numa urina ácida do que numa urina alcalina, onde Farmacocinética 54 primariamente ele permanece como um sal ionizado. Assim, maior proporção de um fármaco ácido (p. ex., salicilato) se difunde novamente para o sangue partindo de uma urina ácida, resultando numa atividade prolongada e talvez mais intensa. O risco de uma interação importante é maior em pacientes tomando doses grandes de salicilatos (p. ex., para artrite). Os efeitos opostos são observados para fármacos básicos como dextroanfetamina. Quando o pH urinário era mantido em cerca de 5 em uma investigação, 54,5% de uma dose de dextroanfetamina era excretada dentro de 16h, comparado com uma excreção de 2,9% quando o pH era mantido em cerca de 8. Alteração no transporte ativo – Probenecida aumenta os níveis séricos e prolonga a atividade de derivados de penicilina, primariamente pelo bloqueio de sua secreção tubular. Essas combinações têm sido utilizadas para vantagens terapêuticas. Por exemplo, probenecida melhora a eficácia de penicilina e seus análogos quando utilizado em dose única no tratamento de gonorréia. Níveis significativamente crescentes de digoxina sérica são encontrados quando a quinidina é administrada concorrentemente do que quando a digoxina é administrada sozinha. Quinidina parece reduzir o “clearance” renal de digoxina, embora outros mecanismos não renais provavelmente também estejam envolvidos nessa interação. Tem sido relatado que um número de antiinflamatórios não esteróides (NSAIDs) aumentam a atividade e a toxicidade do metotrexato. Tem sido relatada toxicidade fatal devido a metotrexato em pacientes que também recebiam cetoprofenol e tem sido sugerido que cetoprofenol inibe a secreção tubular renal ativa de metotrexato. Entretanto, outros mecanismos provavelmente também contribuam para um aumento nas concentrações séricas de metotrexato. A maioria dos pacientes recebe doses altas de metotrexato para distúrbios neoplásicos; entretanto, deve-se tomar precaução em pacientes recebendo doses baixas, particularmente uma vez que há um aumento no uso de doses baixas de metotrexato em pacientes com artrite reumatóide que também estão tomando NSAID. Farmacocinética 55 PLACEBOS São substâncias supostamente inativas utilizadas em estudos controlados para comparação com fármacos supostamente ativos ou prescritos para alívio dos sintomas ou para satisfazer a demanda do paciente. Um placebo pode ser qualquer manobra terapêutica, inclusive técnicas cirúrgicas e psicológicas, ou qualquer forma de medicação (p. ex., tópica, parenteral, oral); essa discussão é limitada aos fármacos. O termo placebo refere-se ao Salmo 116 da Bíblia Hebráica. Devido a vários erros de tradução, a versão do latim vulgar originou a palavra “placebo” (serei agradável). No decorrer dos séculos o termo passou a ser aplicado em velórios, depois zombeteiramente a aduladores, servis e bajuladores e a cantos chorados em funerais por pranteadores profissionais. Em 1785 a palavra placebo apareceu pela primeira vez num dicionário médico como “um método ou medicamento comum”. Duas edições depois, o placebo se tornou “medicamento para fazer crer”, supostamente inerte e não prejudicial. Nós sabemos atualmente que os placebos podem ter efeitos profundos, benéficos ou nocivos. Natureza binária do efeito placebo A literatura médica está repleta de relatos a respeito do poder do placebo para auxiliar pacientes com ansiedade, tensão, melancolia, esquizofrenia, dor de todos os tipos, cefaléias, tosse, insônia, naupatia, bronquite crônica, resfriado comum, artrite, úlcera péptica, hipertensão, náusea, demência senil, etc. Mas o placebo não está apto apenas para ajudar, também tem estado associado com efeitos colaterais incluindo náusea, cefaléia, tontura, sonolência, insônia, fadiga, depressão, adormecimento, alucinações, prurido, vômito, tremor, taquicardia, diarréia, palidez, erupções cutâneas, urticárias, ataxia e edema, para denominar alguns poucos. Esta lista interessante de alterações subjetivas e objetivas desejáveis e indesejáveis se torna mais compreensível e é colocada em perspectiva quando se reconhece que há 2 componentes do efeito placebo. Um é a antecipação (usualmente otimista) de resultados devido às expectativas associadas com a Farmacocinética 56 medicação. Este fenômeno pode ser denominado “sugestão”, “fé”, “esperança” e assim por diante. O segundo componente, a alteração espontânea, algumas vezes é mesmo o mais importante. Se um placebo foi tomado antes de uma melhora espontânea, o resultado pode receber algum crédito; ao contrário, se alguém desenvolve espontaneamente uma cefaléia ou uma erupção cutânea após tomar um placebo, então o placebo pode ser responsabilizado. Reator ao placebo Investigações para determinar se certas características de personalidade estão correlacionadas com as respostas a placebos têm apresentado discordâncias extravagantes. Isto não é surpreendente, uma vez que alguns investigadores chamam um “reator ao placebo” aquele que obtém benefícios de placebos, e outros usam o termo para pessoas que relatam efeitos colaterais devido a placebos. Parece improvável que os mesmos traços de personalidade estejam predispostos a estas respostas diferentes. Provavelmente seja mais preciso falar sobre o espectro da “reatividade ao placebo” do que dos “reatores ao placebo”, uma vez que virtualmente qualquer um pode ser sugestionável sob algumas circunstâncias. Entretanto, algumas pessoas parecem mais propensas à influência que outras. Nós podemos apenas especular, mas estas diferenças algumas vezes podem estar relacionadas com a personalidade do paciente; p. ex., personalidades dependentes, que desejam satisfazer seus médicos podem ser mais prováveis de apresentar efeitos benéficos e personalidades histriônicas podem ser mais prováveis de não apresentar qualquer efeito, bom ou ruim Provavelmente os fatores mais importantes sejam aqueles relacionados com atitudes especificamente vinculadas à doença, medicação e médico. Por exemplo, quando um paciente com dor aguda apresenta uma atitude favorável com relação a medicamentos e recebe um placebo de um médico preocupado e confidente, pode ocorrer uma resposta melhor do que quando o paciente com dor crônica que vê os medicamentos como agentes químicos perigosos e recebe o placebo de um médico frio ou que parece inseguro. Farmacocinética 57 Adição a placebos Há relatos de pelo menos 2 pacientes com adição a placebos. Um deles apresentou um consumo de 10.000 placebos em 1 ano. O outro apresentou muito das características de um verdadeiro dependente de fármacos: uma tendência a aumentar a dose, incapacidade de interromper o “medicamento” sem auxílio psiquiátrico, um desejo compulsivo de tomar os comprimidos e uma síndrome de abstinência quando privado dos comprimidos. Utilização em pesquisa A dificuldade de separar os 2 componentes da resposta ao placebo não torna menor a utilidade do placebo como um controle em testes clínicos, onde seus efeitos devem ser subtraídos dos resultados gerais em muitas das vezes serve como um “branco” serve ao químico para avaliar o resultado final do ensaio químico. Sempre que a importância relativa da sugestão e da alteração espontânea estiver presente, o medicamento teste deve apresentar um desempenho melhor que o placebo para justificar sua comercialização. Em algumas investigações (p. ex., comparação com um novo fármaco para aliviar angina pectoris), o alívio com o placebo comumente excede 50%, pressentindo um desafio importante para demonstrar a eficiência do teste do fármaco ativo. Uso na terapia Há um fator placebo em cada manobra terapêutica; entretanto, os efeitos atribuídos ao medicamento variam de paciente para paciente e de médico para médico, dependendo da reatividade ao placebo. Os pacientes com uma orientação “positiva” com relação ao medicamento, médicos, enfermagem e hospitais são mais prováveis de responderem favoravelmente ao placebo do que os pacientes com uma orientação “negativa”. Os últimos podem negar os benefícios ou queixar-se de efeitos colaterais. Um efeito placebo positivo é mais provável quando o médico e o paciente acreditam no benefício terapêutico como resultado. Assim, um agente ativo sem efeito farmacológico aceito no processo em tratamento (p. ex., vitamina B 12 num paciente com artrite) pode oferecer uma resposta favorável ou um agente medianamente ativo (p. ex., um vasodilatador num paciente com claudicação intermitente) pode ter um efeito aumentado. Com Farmacocinética 58 o uso deliberado do placebo (que é raro na prática clínica atual, como oposto às triagens de investigações), há vários riscos adicionais principais: 1. como o médico está decepcionando o paciente, pode haver um efeito adverso na relação médico-paciente. Ou pelo menos, o médico deve manter-se mais cuidadoso para não deixar sua decepção ser descoberta. Se descoberto, o paciente atônito pode se sentir traído e sua confiança no médico serão prejudicados; 2. o médico pode interpretar mal a resposta do paciente; a conclusão inadvertida é particularmente perniciosa de que a resposta positiva do paciente signifique que os seus sintomas não são baseados em doença somática ou que são neuroticamente exagerados. Quando há o envolvimento de outros médicos ou enfermeiros na decepção (como uma prática do grupo ou da equipe do hospital), o potencial para modificar adversamente as atitudes e comportamentos de alguns ou de todos os outros com relação ao paciente ou o potencial para descobertas é aumentado. Considerando a disponibilidade de medicamentos existentes que possuam pelo menos o potencial para aliviar a maioria das queixas observadas na prática clínica e o risco ou destruição da relação médico-paciente pelo uso do placebo, os placebos como tais raramente (se forem) são indicados. Atualmente os médicos podem prescrever vitaminas “tônicas” ou injeções de B 12 que são freqüentemente equivalentes do placebo, embora raramente prescrevam comprimidos de lactose. Por exemplo, a maioria dos médicos jovens que recebe pacientes de outros médicos que tenham deixado a prática médica. Dentre esses pacientes, aqueles que tomam B 12 ou outras vitaminas como “tônico” com grande fé e observam seu benefício durante anos, freqüentemente se sentem doentes e podem tornar-se seriamente comprometidos se vêem negado o seu “medicamento”. Com base em situações psicológicas ou culturais, alguns pacientes parecem requerer e obter benefícios de uma medicação não requerida ou de uma forma particular de dosagem (p. ex., uma injeção quando um agente oral seria suficiente). Farmacocinética 59 FARMACOLOGIA .................................................................................................... 1 ABSORÇÃO E BIODISPONIBILIDADE DE FÁRMACOS ............................................................ 1 ABSORÇÃO DE FÁRMACOS ................................................................................................ 1 Administração oral ............................................................................................................. 4 Administração parenteral.................................................................................................... 7 BIODISPONIBILIDADE ...................................................................................................... 8 Causas de valores baixos de biodisponibilidade .................................................................. 9 Estimativa da biodisponibilidade ........................................................................................10 Doses múltiplas versus única ............................................................................................12 DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS ..........................................................................................13 Espaço de diluição............................................................................................................13 Componentes de ligação...................................................................................................14 Ligação com tecido - .........................................................................................................15 ELIMINAÇÃO DE FÁRMACOS .............................................................................................17 METABOLISMO ...............................................................................................................17 Classificação....................................................................................................................17 Alterações com a idade .....................................................................................................19 Variação individual............................................................................................................19 Limitação da capacidade...................................................................................................19 EXCREÇÃO ........................................................................................................................20 Excreção Renal ................................................................................................................20 Excreção Biliar .................................................................................................................21 PRINCÍPIOS CINÉTICOS DA ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS .........................................22 PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS BÁSICOS.............................................................23 Volume de distribuição e fração não ligada.........................................................................24 Meia-vida e taxa de eliminação constante ..........................................................................25 ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS ......................................................................................26 Dose única.......................................................................................................................27 Dosagens múltiplas...........................................................................................................28 VARIABILIDADE DOS PARÂMETROS .................................................................................30 Peso e idade ....................................................................................................................30 Dependências de tempo e dose.........................................................................................31 MONITORAÇÃO DA FARMACOTERAPIA ............................................................................32 Critério relacionado à situação...........................................................................................34 FARMACODINÂMICA .............................................................................................................36 MECANISMOS DE AÇÃO DO FÁRMACO .............................................................................36 INTERAÇÃO COM MEMBRANA .......................................................................................36 INTERAÇÃO COM RECEPTORES....................................................................................37 INTERAÇÃO QUÍMICA .....................................................................................................40 RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA ..............................................................................................40 FATORES QUE AFETAM A RESPOSTA TERAPÊUTICA ......................................................42 FARMACOGENÉTICA ......................................................................................................42 Redução na biotransformação...........................................................................................43 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS .................................................................................45 INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS ..............................................................................46 Fármacos com efeitos farmacológicos opostos ...................................................................46 INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS...............................................................................48 Alteração na absorção gastrintestinal.................................................................................48 Alteração da distribuição ...................................................................................................51 Alteração da excreção urinária ..........................................................................................53 PLACEBOS .........................................................................................................................55 Natureza binária do efeito placebo .....................................................................................55 Reator ao placebo ............................................................................................................56 Utilização em pesquisa .....................................................................................................57 Uso na terapia..................................................................................................................57