Excipientes - E-adjuvantes - Farmacotecnicos

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Excipientes Farmacotécnicos EXCIPIENTES e ADJUVANTES FARMACOTÉCNICOS 1 Excipientes Farmacotécnicos EXCIPIENTES FARMACOTÉCNICOS 1. Evolução do conceito No século 21, as funções e a funcionalidade dos excipientes, devem ser interpretadas de acordo com as novas tendências do mercado farmacêutico. O tradicional conceito de excipiente, como sendo simples adjuvante e veículo, química e farmacologicamente inerte, vem sofrendo grande evolução. Excipientes, anteriormente vistos como meras substâncias capazes de facilitar a administração e proteger o fármaco, são considerados, nos dias atuais, como constituintes essenciais, que garantem o desempenho do medicamento e otimizam a obtenção do efeito terapêutico. No passado, a atenção da indústria farmacêutica e dos órgãos de regulamentação direcionava-se, principalmente, para o controle da qualidade do fármaco, dando atenção menor aos excipientes. Todavia, a evolução tecnológica, econômica, científica e dos fatores de regulamentação, possibilitaram a observação de considerações especiais acerca do papel dos excipientes, de acordo com suas características físicas, inerentes ao emprego dos mesmos nos processos produtivos e na liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica (FF). Uma definição mais recente regulamentada pelo IPEC (International Pharmaceutical Excipients Councils) é a seguinte: “excipiente é qualquer substância, diferente do fármaco ou do pró-fármaco, que tem sua segurança avaliada e, a partir de então, pode ser incluída na forma farmacêutica, com as seguintes intenções:  possibilitar a preparação do medicamento;  proteger, fornecer ou melhorar a estabilidade e a disponibilidade biológica do fármaco, além da aceitabilidade do paciente; 2 Excipientes Farmacotécnicos  propiciar a identificação do produto;  melhorar ou promover qualquer outro atributo relacionado, não somente à segurança mas, também, com a efetividade do produto durante a estocagem e/ou o uso. De acordo com o IPEC, a característica de inércia deve ser desconsiderada, uma vez que, de algum modo, qualquer substância pode modificar a liberação, estabilidade e a biodisponibilidade do fármaco”. O surgimento e incremento da área biofarmacêutica, os sólidos conhecimentos adquiridos nesta área, a introdução dos biopolímeros no mercado e, a disponibilidade de tecnologias de produção e métodos analíticos sofisticados, capacitaram o profissional farmacêutico à desenvolver FF cada vez mais específicas (modified release), com maior seletividade na liberação do ativo (targeting) e, consequentemente, com eficácia terapêutica aumentada. É universalmente aceito que, excipientes são constituintes essenciais à preparação de FF devendo, portanto, ser objeto de importantes considerações durante a fase de pré-formulação. Atualmente, mais de 1000 produtos são usados como excipientes. Tais produtos, podem apresentar estruturas moleculares simples, com diferentes funcionalidades ou, até mesmo, moléculas poliméricas complexas, de elevado peso molecular (PM). Técnicas analíticas de elevada resolução que, nem sempre são destrutivas, permitem que o comportamento dos excipientes, frente aos processos de manufatura, seja avaliado. Ainda, possibilita a elucidação da estrutura das moléculas, partículas e agregados, sendo capaz de discernir entre diferentes lotes, aqueles que não são quimicamente equivalentes. Porém, alguns testes são indispensáveis para garantir a estabilidade, absorção adequada do ativo e assegurar um processo produtivo apropriado. O profissional responsável por desenvolver as formulações deverá levar em consideração, na escolha dos excipientes adequados, aquele que garantirá melhor desempenho da formulação (estabilidade e eficácia), melhores características de manufatura e, ao mesmo tempo, que apresente custo adequado. Os principais fatores que contribuíram para a evolução no conceito e nas regulamentações dos excipientes foram: criações de conselhos internacionais na Europa e Estados Unidos, criação de seções específicas para excipientes no NF, inclusão de monografias no NF, divisão especial de monografias na USP/NF, edição do Handbook of Pharmaceutical Excipients (1a em 1986 e 2a em 1994), dentre outras. Outros fatores são econômicos e tecnológicos:  Desenvolvimento de novas formas farmacêuticas: produtos de biotecnologia (polímeros, biosensores), sistemas de direcionamento de fármacos (targeting), sistemas de liberação modificada de fármacos (modified release). 3 Excipientes Farmacotécnicos  Automação: equipamentos sofisticados para compressão, extrusão e esferonização (tecnologia para produção de pellets), leito fluidizado, spray-dried.  Surgimento de ativos inovadores: biotecnologia e peptídeos sintéticos.  Elaboração de excipientes com funções específicas: preparação de lipossomas, nanocápsulas, microemulsões, géis transdérmicos, patches, dentre outros.  Questões ambientais: encontrar substitutos aceitáveis para os CFCs (clorofluorocarbonos), por exemplo, utilizada em sistemas aerossolizados e para outros solventes orgânicos de uso farmacêutico. Diferentes tipos de produtos são administrados por diferentes vias. Em geral, produtos parenterais são, freqüentemente, empregados para administração de fármacos para o tratamento de casos agudos (exceto, por exemplo, terapia com insulina). Formulações transdérmicas e tópicas são, usualmente, empregadas por um curto período de tempo (exceto, por exemplo, terapia com reposição hormonal). Formas farmacêuticas orais são utilizadas tanto para o tratamento de casos agudos quanto crônicos. Portanto, três fatores principais e inter-relacionados, poderão afetar o desenvolvimento de um novo excipiente: segurança, saúde do paciente após aprovação do produto e fatores econômicos. Diferentes vias de administração e diferentes formulações, requerem níveis de segurança e testes específicos variados. 2. Biofarmacotécnica X Biodisponibilidade A biodisponibilidade de um fármaco relaciona-se com a quantidade de fármaco que é absorvido e a velocidade na qual este processo ocorre, uma vez que, uma resposta biológica adequada é resultado da sua interação com receptores celulares ou sistemas enzimáticos. Por sua vez, a concentração no local de ação vai depender da dose administrada, da capacidade da forma farmacêutica em liberar o ativo na concentração apropriada, da via escolhida, do volume de distribuição do fármaco, da extensão do metabolismo, da velocidade de eliminação, de fatores intrínsecos da molécula do fármaco, dos tipos e quantidade de excipientes empregados na formulação, dentre inúmeros outros. A biofarmacotécnica estuda os processos que ocorrem no organismo, a partir da administração da forma farmacêutica, considerando as fases de liberação e dissolução do fármaco, que precedem sua absorção. Pode, também, ser definida como o estudo entre a intensidade e o efeito biológico dos ativos e, os vários fatores relacionados ao próprio fármaco, à formulação do medicamento, incluindo o processo produtivo e, à via de administração. 4 Excipientes Farmacotécnicos Para que qualquer ativo exerça sua atividade farmacológica e, o tratamento alcance a finalidade terapêutica pretendida, o mesmo deverá estar disponível no sítio de ação, em quantidade apropriada, para se ligar aos receptores biológicos e estimular as respostas. A administração pela via endovenosa, por exemplo, disponibiliza o fármaco diretamente na corrente sangüínea, fazendo com que sua biodisponibilidade seja de 100%. Além de ser disponibilizado diretamente no compartimento central, o metabolismo de primeira passagem é evitado. Por outro lado, nem todos os fármacos podem ser administrados por esta via, quer por motivos de impossibilidade de formulação, por motivos de instabilidade do fármaco ou por motivos do tipo de ação que se pretende (local ou sistêmica). Contudo, inúmeras são as vias de administração e variadas são as formas farmacêuticas às quais o fármaco pode ser incorporado, cada qual apresentando vantagens umas sobre as outras: pós, comprimidos - de liberação convencional ou de liberação modificada (liberação prolongada, liberação de doses múltiplas, liberação programada, liberação retardada ou entérica), cápsulas, soluções, suspensões, xaropoes, emulsões, cremes, géis, lipossomas, microemulsões, nanocápsulas, nanosferas, sistemas adesivos (patches), dentre outras. Fatores que modificam a biodisponibilidade: idade; peso corporal; Fatores relacionados ao paciente fatores fisiológicos: pH do TGI, esvaziamento e motilidade gástrica, tipo de dieta, dentre outros; presença de patologias associadas; dependentes do fármaco e/ou excipientes: tamanho Fatores relacionados à forma farmacêutica das partículas; forma polimórfica; solubilidade; constante de dissolução; coeficiente de partição óleo-água; velocidade de dissolução; estabilidade nos fluidos do TGI; forma química do fármaco (ex.base, sal); formação de complexos; capacidade de adsorção; tipo e quantidade e qualidade de excipientes empregados na formulação. dependentes do processo de fabricação: tipo de granulação; força de compressão; alteração de parâmetros do processo de produção (tempo de mistura, agitação ou secagem). Portanto, diversos são os parâmetros a serem considerados em uma etapa anterior à formulação. 3. Influência dos excipientes na liberação do fármaco 5 Excipientes Farmacotécnicos Durante a produção de Formas Farmacêuticas sólidas, as propriedades dos excipientes, assim como a dos ativos, podem se refletir em diversos parâmetros, nomeadamente: compressibilidade, fluidez, uniformidade de conteúdo, lubrificação (escoamento e enchimento da matriz, ejeção dos comprimidos, preparação de cápsulas) e mistura. Ainda, podem ser influenciadas: dureza, friabilidade, uniformidade de conteúdo (UC), velocidade de desagregação, estabilidade do ativo, revestimento, dissolução e biodisponibilidade. Resumidamente: Propriedade Tamanho e forma da partícula Densidade e granulometria Área superficial e porosidade Influência peso, UC, desintegração, dissolução peso, UC, desintegração, dissolução, dureza desintegração, dissolução, formação de película Hidratação de revestimento estabilidade físico-química, Forma polimórfica e grau desintegração, dissolução de peso, UC, desintegração, dissolução, dureza cristalinidade Condições de armazenamento peso, UC, desintegração, dissolução, dureza 4. Características dos excipientes: Nas formas farmacêuticas, os excipientes representam a maior parte da forma farmacêutica (em relação ao volume da forma), quando comparados com a concentração do ativo. Do ponto de vista químico, a inércia atribuída aos excipientes deve ser encarada com certas reservas. Sua reatividade, apesar de baixa, pode ser potencializada por fatores físicoquímicos do meio, desencadeando reações que podem levar à desestabilização da forma e/ou degradação do fármaco: presença de grupos funcionais alcoólicos, grupos terpênicos em flavorizantes, corantes contendo iodo, espécies complexantes (EDTA) ou substâncias redutoras (lactose). Inúmeros excipientes possuem centros quirais (amido e celulose) que podem interagir com fármacos racêmicos. Outra característica dos excipientes clássicos é a inatividade farmacológica e toxicológica, o que não pode ser generalizado. Características de um excipiente ideal: 6 Excipientes Farmacotécnicos  Toxicologicamente inativo.  Química e fisicamente inerte frente ao fármaco.  Compatível com outros ingredientes da formulação.  Incolor e insípido.  Elevada fluidez e boa capacidade de escoamento (sólido).  Alta capacidade de sofrer compressão (sólido).  Disponível a partir de diversas fontes, com custos adequados.  Fácil de ser armazenado.  Características reprodutíveis lote-a-lote.  Desempenho consistente com a forma farmacêutica ao qual se destina. 5. Função dos excipientes A maior parte das formas farmacêuticas são sólidas, semi-sólidas ou líquidas, nas quais o fármaco encontra-se diluído. Os excipientes capazes de fornecer à forma farmacêutica peso, consistência e volumes adequados, são os diluentes. Nestes casos, assumem a função de veículo, permitindo administração pela via desejada. Ainda, pode-se esperar que excipientes assumam a função de adjuvantes (verbo do Latim = "adjuvare"), auxiliando o fármaco à cumprir seu papel. Excipientes específicos são adicionados na tentativa de controlar e regular a velocidade de desintegração da forma e dissolução do fármaco, o que irá refletir no controle da quantidade de fármaco absorvido e na velocidade na qual este processo ocorre, ou seja, na biodisponibilidade do fármaco. De acordo com sua influência na estabilidade da formulação, liberação e absorção do ativo e características do processo de preparação, os excipientes podem ser agrupados em 3 categorias. Sendo que, de acordo com sua influência no processo produtivo, podem ser subdivididos segundo o tipo de formulação a ser preparada. As preparações podem ser otimizadas de acordo com o tipo de excipiente e a quantidade a ser incorporada. Categoria de excipiente de acordo com sua influência na estabilidade, absorção do fármaco e características do processo de preparação: Estabilidade antioxidantes quelantes conservantes estabilizantes Absorção do Fármaco desintegrantes plastificantes modificadores da liberação promotores da penetração 7 Excipientes Farmacotécnicos tamponantes modificadores de pH molhantes formadores de filme/polímeros agentes bioadesivos/agentes encapsulantes Influência na preparação Para FF específicas: emulsões e suspensões géis sólidas agentes emulsificantes, suspensores agentes gelificantes diluentes, lubrificantes 5.1 Principais excipientes farmacotécnicos Avaliadas as propriedades físico-químicas do fármaco e estabelecida a melhor via de administração, a escolha dos adjuvantes mais adequados para determinada formulação deverá basear-se nas características das substâncias contidas na fórmula, bem como na possibilidade de interações entre os excipientes e o(s) fármaco(s). Os principais adjuvantes farmacotécnicos encontram-se descritos a seguir: Diluentes ⇒ produtos inertes adicionados aos pós para permitir a obtenção de comprimidos ou o enchimento de cápsulas, com volumes adequados. Ainda, para propiciar propriedades de fluxo e compressão necessárias à produção. Diferentes naturezas (solúvel, insolúvel ou mista). Exemplos: lactose, fosfato de cálcio tribásico, amido, manitol, sulfato de cálcio, celulose     microcristalina (Microcel , Avicel ), fosfato de cálcio dibásico (Encompress , Ditab ), óxido de magnésio, carbonato de magnésio, talco, caolim. Veículos ⇒ preparação inerte destinada à incorporação do (s) ativo(s). Podem ser edulcorados e conter agentes suspensores. Exemplos: xarope simples, sorbitol 70%, glicerina, água, etc. Solventes ⇒ usados para dissolver outra substância na preparação de uma solução; pode se aquoso ou não (ex. oleaginoso). Co-solventes, como a água e álcool (hidroalcóolico) e água e glicerina, podem ser usados quando necessários. Exemplos: álcool, óleo de milho, óleo de algodão, glicerina, álcool isopropílico, óleo mineral, ácido oléico, óleo de amendoim, água purificada, água para injeção. Absorventes ⇒ substâncias adicionadas para absorverem água presente nos extratos ou para fixar certos compostos voláteis, como as essências. Exemplos: fosfato de cálcio, caolim, carbonato de magnésio, bentonita, talco. 8 Excipientes Farmacotécnicos Aglutinantes ⇒ agentes usados para promover adesão das partículas durante a granulação e compressão de formas farmacêuticas sólidas. Podem ser usados na forma de solução, dispersão ou pós. Exemplos: goma arábica, ácido algínico, açúcar compressível, CMC-Na, etilcelulose, gelatina, metilcelulose, povidona (PVP), amido, amido pré-gelatinizado, glicose líquida. Desagregantes (desintegrantes) ⇒ empregados para acelerar a desintegração e/ou a dissolução da forma nos fluidos biológicos. Exemplo: ácido algínico, amido, alginato de  sódio, CMC-Na, celulose microcristalina, croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol ), glicolato sódico   de amido (Explotab ), crospovidona (Kollidon CL ). Lubrificantes ⇒ agentes capazes de prevenir a aderência dos pós e granulados nas punções e matrizes, facilitar o escoamento dos mesmos no alimentador e facilitar o enchimento de cápsulas. Otimizar o processo produtivo. Exemplo: estearato de magnésio,  estearato de cálcio, ácido esteárico, talco, óleo vegetal hidrogenado (ex. Lubritab ). Deslizantes ⇒ agentes usados nas formulações de comprimidos e cápsulas para melhorar  as propriedades de fluxo das misturas em pó. Exemplo: sílica coloidal (Aerosil 200 ), talco. Agentes molhantes ⇒ substâncias adicionadas com a finalidade de diminuir a tensão superficial na interface sólido/líquido. Age diminuindo o ângulo de contato entre a água e as partículas sólidas, aumentando a molhabilidade das partículas. Exemplos: lauril sulfato de  sódio (LSS), docusato sódico, polissorbatos 20, 60, 80 (Tweens ). Agentes tamponantes ⇒ usado para fornecer às formulações, resistência contra variações de pH, em casos de adição de substâncias ácidas ou básicas. Exemplos: tampão citrato, tampão fosfato, tampão borato. Corantes, aromatizantes e flavorizantes ⇒ adjuvantes empregados para corrigir cor, odor e sabor desagradáveis, tornando a preparação mais atraente. Os corantes devem ser escolhidos em uma tabela que fornece os nomes daqueles que são permitidos para uso alimentício. Alguns podem causar reações alérgicas e/ou desencadear processos de irritação gástrica. Exemplos de flavorizantes: baunilha, mentol, óleo de canela, óleo de anis, cacau, dentre outros. 9 Excipientes Farmacotécnicos Edulcorantes ⇒ usado para edulcorar (adoçar) a preparação. Exemplos: aspartame, dextrose (glicose), manitol, sorbitol, sacarina, ciclamato sódico, açúcar, acesulfame de potássio, sucralose, esteviosídeo. Agentes plastificantes ⇒ substâncias empregadas juntamente com polímeros, para modificar a temperatura de transição de fase dos mesmos e, facilitar a coalescência do filme formado sobre os grânulos, comprimidos ou pellets. Torna a camada de revestimento mais uniformemente distribuída sobre o granulado, durante a preparação de cápsulas de liberação entérica. Exemplos: glicerina, trietilcitrato, dibutilftalato, silicone, PPG. Agentes de revestimento ⇒ empregados para revestir comprimidos, grânulos, cápsulas ou pellets com o propósito de proteger o fármaco contra decomposição pelo oxigênio atmosférico e umidade, para mascarar sabor ou odor desagradável, para evitar a degradação no suco gástrico e obter a liberação do fármaco em meio entérico, promovendo liberação retardada do fármaco. A película empregada no revestimento é composta, basicamente, por um derivado polimérico insolúvel que pode ser de origem natural (ceras, shellacs, gelatina), derivados da celulose (metil ou etilcelulose, acetoftalato de celulose, hidroxipropilmetilcelulose, acetato de celulose), copolímeros de ésteres acrílico e metacrílico  (Eudragit tipos L100, RS 30D, RS PM, S100, dentre outros); álcool polivinílico (PVA), acetato de polivinil, dentre outros. Agentes formadores de matrizes para liberação controlada ⇒ substâncias de natureza polimérica empregadas com a finalidade de se obter liberação prolongada e/ou controlada do fármaco que se encontra disperso, uniformemente, na matriz. Podem apresentar  diferentes naturezas. Exemplos: HPMC, CMC-Na, goma xantana, Carbopol , diversos tipos  de Eudragit , ágar-ágar, derivados polióxidoetilênicos (PEO's), dentre outros. Agentes emulsificantes ⇒ usados para estabilizar formulações que possuem um líquido disperso no seio de outro líquido com ele imiscível. O emulsionante ou emulsificante mantém a estabilidade da dispersão. O produto final pode ser uma emulsão líquida ou semisólida (creme). Podem ser aniônicos, catiônicos ou anfotéricos. Ainda, podem ser naturais ou sintéticos. Exemplos: monoestearato de glicerila, álcool cetílico e gelatina. Podem ser empregados como agentes emulsivos auxiliares: CMC-Na, MC, alginato e pectina. Agentes surfactantes (tensoativos) ⇒ substâncias que reduzem a tensão superficial. Podem ser usados como agentes molhantes, detergentes ou emulsificantes. Exemplos: cloreto de benzalcônio, nonoxinol 10, octoxinol 9, polissorbato 80, lauril sulfato de sódio. 10 Excipientes Farmacotécnicos Agentes suspensores ⇒ agentes utilizados para aumentar a viscosidade da fase externa de uma suspensão (dispersão de sólidos, finamente divididos, no seio de um líquido no qual o fármaco é insolúvel). Reduzem a velocidade de sedimentação das partículas do fármaco. Agente doador de viscosidade ao meio. Agente suspensor Goma adraganta Goma arábica (goma acácia) Goma xantana Celulose microcristalina/CMC-Na  (Avicel RC 591) CMC-Na Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) Metilcelulose  Hidroxietilcelulose (Natrosol ) Concentração usual 0,50 – 2,00% 5,00 – 10,00 % 0,3 – 0,5 % 0,50 – 2,00% pH aplicável 1,90 – 8,50 ........... 3,0 – 12,0 3,50 – 11,00 0,50 – 2,00% 0,30 – 2,00% 0,50 – 5,00% 0,10 – 2,00% 0,50 – 5,00% Alginato sódico  Carbômero (Carbopol ) Povidona 1,00 – 5,00% 0,50 – 1,00% Até 5,00% Pectina Silicato de Alumíno e Magnésio  (Veegun )  Dióxido de silício coloidal (Aerosil ) Adaptado: Rowe et al., 2003. 1,00 – 3,00% 0,50 – 2,50% 2,00 – 10,00 3,00 – 11,00 3,00 –11,00 2,00 – 12,00 3,00 – 10,00 dispersões melhores em pH neutro 4,00 –10,00 5,00 –11,00 Não é afetado pelo pH, exceto por pH extremamente cáustico 2,00 – 9,00 3,50 – 11,00 2,00 – 10,00% Até 10,70 Bentonita Agente doador de consistência ⇒ usado para aumentar a consistência de uma preparação, em geral, uma pomada. Exemplos: álcool cetílico, cera branca, cera amarela, álcool estearílico, parafina, cera microcristalina, cera de ésteres cetílicos. Agentes de tonicidade (Isotonizantes) ⇒ usados para obtenção de soluções com características osmóticas semelhantes às dos fluidos biológicos, à serem administradas pelas vias: ocular, nasal, parenteral. Exemplos: NaCl (0,9%), manitol (5,07%) e dextrose (5,51%). Umectantes ⇒ substâncias empregadas para prevenir o ressecamento de preparações, principalmente, pomadas e cremes, por apresentarem a capacidade de retenção de água. Exemplos: glicerina, propilenoglicol, sorbitol. 11 Excipientes Farmacotécnicos Agentes levigantes ⇒ líquido usado como agente facilitador no processo de redução de partículas do fármaco, durante o preparo de emulsões, bases oleosas, dentre outras. Triturado juntamente com o fármaco. Exemplos: Agente levigante Óleo mineral (vaselina líquida) Glicerina Propilenoglicol PEG 400 Óleo de algodão Densidade Miscibilidade 0,88 miscível em óleos fixos (exceto óleo de rícino) imiscível com água, álcool, glicerina, propilenoglicol, PEG 400, e óleo de rícino 1,26 miscível com água, álcool, propilenoglicol e PEG 400 imiscível com óleo mineral e óleos fixos 1,04 miscível com água, álcool, glicerina e PEG 400 imiscível com óleo mineral e óleos fixos 1,13 miscível em água, álcool, glicerina e propilenoglicol imiscível com óleo mineral e óleos fixos 0,92 miscível com óleo mineral e outros óleos fixos incluindo o óleo de rícino imiscível com água, álcool, glicerina , propilenoglicol e PEG 400 Óleo de rícino 0,96 Polissorbato 80 (Tween ® 80) 1,06-1,09 Usos bases oleosas base de absorção emulsões água/óleo emulsões bases óleo /água bases solúveis água e ictiol em emulsões base óleo/água bases solúveis em água emulsões base óleo/água bases solúveis em água o óleo de algodão ou algum outro óleo vegetal pode ser usado como substituto para o óleo mineral quando um óleo vegetal é preferido ou quando o sólido pode ser incorporado mais facilmente nestes óleos. miscível com álcool e ictiol ou bálsamo do outros óleos fixos. Peru, mesmos usos Imiscível com água, descritos para o óleo glicerina, propilenoglicol, de algodão. PEG 400 e óleo mineral miscível com água, Coaltar álcool, glicerina, Circunstâncias em propilenoglicol, PEG que um surfactante é 400, óleo mineral e desejado, pode ser óleos fixos. incompatível com algumas emulsões água / óleo 12 Excipientes Farmacotécnicos Agentes alcalinizantes ou acidificantes ⇒ usados para alcalinizar ou acidificar o meio, respectivamente, para fornecer estabilidade ao ativo ou promover sua dissolução. Exemplos: Agentes acificantes (acidulantes) Ácido cítrico Ácido acético Ácido fumárico Ácido clorídrico (HCl) Ácido tartárico Ácido bórico Agentes alcalinizantes Solução de amônia Carbonato de amônio Dietanolamina Monoetanolamina Hidróxido de potássio (KOH) Hidróxido de sódio (NaOH) Bicarbonato de sódio Borato de sódio Trietanolamina Conservantes ⇒ usados em preparações líquidas e semi-sólidas para prevenção do crescimento e desenvolvimento de microrganismos (fungos e bactérias). Exemplos de anti fúngicos: ácido benzóico, benzoato de sódio, butilparabeno, metilparabeno (Nipagin ),  propilparabeno (Nipasol ), etilparabeno, propionato de sódio. Anti-bacterianos: cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool benzílico, cloreto de cetilpiridíneo, clorobutanol, fenol. Agentes antioxidantes ⇒ empregados na tentativa de proteger a formulação de qualquer processo oxidativo e conseqüente desenvolvimento de ranço em substâncias de natureza oleosa e gordurosa e/ou inativação do fármaco. Podem atuar de diferentes modos: interrompendo a formação de radicais livres (BHA, BHT, α -tocoferol); promovendo redução das espécies oxidadas (ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, metabissulfito de sódio); prevenindo a oxidação (EDTA, ácido cítrico, cisteína, glutationa). Em sistemas aquosos, preferencialmente, são empregados: vitamina C, metabissulfito de sódio, cisteína e tiossulfato de sódio. Nos sitemas lipofílicos, preferencialmente, BHT, BHA e vitamina E. Agentes quelantes (seqüestrantes) ⇒ substância que forma complexos estáveis (quelatos) com metais. São usados em preparações líquidas como estabilizantes para complexar os metais pesados que podem promover instabilidade. Exemplos: EDTA-Na2, ácido edético. Agente para expulsão de ar ⇒ empregado para expulsar o ar de recipientes hermeticamente fechados ou de formulações fluidas, para aumentar a estabilidade. Exemplos: nitrogênio (N2), dióxido de carbono (CO2). 13 Excipientes Farmacotécnicos Nota: dentre as inúmeras classes de excipientes, os diluentes, os agentes molhantes, os lubrificantes e desintegrantes são os que apresentam maior influência na biodisponibilidade de formas farmacêuticas sólidas. Nos estudos de pré-formulação, a solubilidade dos diluentes deve ser considerada, pois, a simples troca de um diluente pode provocar alterações na biodisponibilidade do fármaco, podendo resultar em casos de intoxicação. Um exemplo clássico ocorreu na Austrália (1968), quando a substituição do sulfato de cálcio (insolúvel) por lactose (solúvel), como diluente para cápsulas de fenitoína, resultou em um aumento da biodisponibilidade do fármaco, gerando diversos casos de intoxicação (Balla, 1968; Eadie et.al. 1968). Houve uma completa remissão do problema quando os pacientes passaram novamente a receber a fenitoína preparada com o excipiente original (sufato de cálcio). A presença de diluentes muito hidrofílicos, como a lactose, pode aumentar a captura de líquidos e, consequentemente, aumentar a molhabilidade das partículas, acelerando a velocidade de liberação dos fármacos. A presença do agente desintegrante na formulação visa facilitar a desagregação da forma farmacêutica, aumentando a área superficial e promovendo a dissolução do fármaco. Os agentes molhantes quando adicionados á formulação para aumentam a molhabilidade do ativo e promovem o aumento da velocidade de dissolução do fármaco. A adição de lubrificantes (substâncias hidrofóbicas) à preparação retarda a molhabilidade e, consequentemente, a absorção do fármaco. Portanto, a concentração do agente lubrificante na formulação é fator determinante para a obtenção de uma disponibilidade biológica apropriada do fármaco. 5.3 Considerações gerais sobre alguns dos principais adjuvantes farmacotécnicos: 5.3.1 Flavorizantes Flavorizar, edulcorar e colorir uma preparação farmacêutica para administração oral é fator preponderante à adesão terapêutica pelo paciente, especialmente o pediátrico. Portanto, o farmacêutico tem como desafio desenvolver técnicas e recursos para realizar a combinação harmônica dos aditivos flavorizantes (aromas), edulcorantes e corantes. Porém, antes é importante a compreensão da psicofisiologia envolvida na percepção dos sabores. A percepção de um determinado sabor envolve os receptores dos paladares, proteínas localizadas na superfície das células das papilas gustativas, que reconhecem certas estruturas químicas e iniciam a emissão de sinais para que o cérebro os traduzam e reconheçam como doce, amargo, salgado ou azedo (ácido). Possuimos cerca de 10.000 14 Excipientes Farmacotécnicos papilas gustativas, sendo que nas crianças elas estão em número maior. Isto explica em parte o porquê das crianças serem mais sensíveis a sabores desagradáveis. Os receptores para os paladares primários doce, amargo, salgado e azedo (ácido) estão distribuídos e agrupados em regiões diferentes da superfície da língua. O paladar doce é detectado principalmente na ponta da língua, enquanto o amargo é mais evidenciado na região posterior, o salgado nas laterais anteriores e o azedo nas laterais medianas (veja a figura 1). Amargo Azedo (ácido) Salgado Doce Figura 1: Percepção regional dos paladares primários na língua humana. Fonte: Roy, 1997. Algumas correlações podem ser feitas entre sabor/odor e a estrutura química da substância. Por exemplo: o sabor azedo pode ser associado à presença de íons hidrogênio; o salgado, com alguns ânions e cátions; o amargo, com o alto peso molecular dos sais; o doce, com compostos polihidroxilados, compostos polihalogenados e alfa-aminoácidos; o sabor cortante pode ser associado à presença de insaturação na molécula; o odor de cânfora, com o átomo de carbono terciário da estrutura e, odores de frutas, com grupos ésteres e lactonas. Dentre os fatores responsáveis pelo sentido do paladar estão, também, envolvidos os seguintes fenômenos: calor - QUENTE ou FRIO; a ADSTRINGÊNCIA - devido à presença de taninos e ácidos; a ASPEREZA correspondente à textura e, a SENSAÇÃO DE FRESCOR, devido à ausência de calor. Durante o desenvolvimento das formulações, alguns requisitos são necessários para a identificação imediata do sabor e para que ele seja compatível com sensibilidade da mucosa oral. Algumas técnicas usadas para flavorização incluem: métodos de combinação, mascaramento, métodos físicos, métodos químicos e métodos fisiológicos. Um guia com uma seleção de sabores pode ser encontrado abaixo. 15 Excipientes Farmacotécnicos Flavorizantes utilizados para mascarar alguns sabores primários: • Doce: baunilha, vanilina, tutti-frutti, uva, morango, framboesa, amora, hortelãpimenta. • Ácido/azedo: cítrico, limão, laranja, cereja, framboesa. • Salgado: amêndoas, xarope de canela, xarope de ácido cítrico, xarope de maple , xarope de laranja, xarope de alcaçuz, framboesa. • Amargo: anis, café, chocolate, chocolate-menta, menta, limão, laranja, xarope de cacau, xarope de alcaçuz, cravo. • Salino + amargo: xarope de canela, xarope de laranja, xarope de ácido cítrico. • Oleoso: menta, anis, hortelã (ex. correção do sabor de preparações com óleo mineral). • Metálico: morango, framboesa, cereja, uva. • Insípido: associar edulcorante + flavorizante, xarope de limão ou xarope simples com tintura ou essência de limão. Sugestões de Flavorizantes por Classes de Fármacos • Antibióticos: cereja, abacaxi, laranja, framboesa, banana + abacaxi, banana + baunilha, côco + creme, morango, baunilha, limão-creme, cereja + creme, tutti-frutti, canela. • Antihistamínicos: cereja, canela, creme, uva, mel, pêssego + laranja, framboesa, baunilha, cacau. • Barbituratos: banana + abacaxi, banana + baunilha, canela + menta, groselha + morango, laranja. • Descongestionantes e expectorantes: anis, cereja, côco + creme, creme + menta + morango, groselha + pêssego, morango, limão, laranja, laranja + limão, abacaxi, laranja + pêssego, morango, framboesa, tangerina. • Eletrólitos: cereja, uva, framboesa. Nota: o corante a ser utilizado em uma formulação deve ser selecionado harmonicamente com o flavorizante (exemplo: verde para menta, vermelho para cereja, etc.) Sugestões de Flavorizantes para preparações veterinárias Pássaros: uva, laranja, tutti-frutti Gatos: carne, galinha, fígado, amendoim, peixe, queijo. Cães: carne, queijo, galinha, fígado, marshmallow, amendoim, framboesa. Equinos: maçã, cereja, cravo, caramelo, alfafa. Bovinos: anis, maple, cravo, alfafa, anis-alcaçuz. Caprinos: maçã, caramelo. Frangos: milho, melancia, leite. Furões: peixe, frutal. Iguanas: kiwi, melancia. Coelhos: banana-creme, alface. Porquinho-da-india: laranja, tutti-frutti. Primatas: bana, chocolate, framboesa. Répteis (exceto cobras): banana-creme, limão-creme. Adaptado: IJPC, 1997. 16 Excipientes Farmacotécnicos Método de Combinação: a técnica de combinação compreende o uso de características comuns entre o sabor e o fármaco. Por exemplo, o uso do sabor de frutas pode ser combinado com o sabor azedo/ácido (sabor de laranja associado ao ácido ascórbico). Os sabores salgado/doce/azedo podem ser combinados com um sabor amargo. Também, o uso de um sabor levemente salgado pode minimizar o sabor azedo e, contribuir para que o sabor doce sobressaia. Ainda, já foi estabelecido que o sabor azedo pode potencializar o sabor amargo. Método de Mascaramento: o salicilato de metila, por possuir um cheiro muito forte, pode mascarar outros sabores ou sobressair-se em relação a muitos produtos. Métodos Físicos: dentre os métodos físicos, estão incluídas a formação de compostos insolúveis, a emulsificação de óleos, a efervescência, a elevação na viscosidade dos fluidos e o revestimento de comprimidos. Compostos insolúveis podem ser formados resultando em sabores pouco perceptíveis. O fármaco deve estar em solução para que seu sabor seja realçado, portanto, ativos em suspensão, geralmente, não transmitem sabor. Os óleos podem ser incorporados na fase interna de emulsões óleo-água, cuja fase externa aquosa pode ser adoçada ou flavorizada. Este é o princípio que está por trás da emulsão de óleo de fígado de bacalhau e da emulsão de óleo de rícino, nas quais o paciente experimenta, inicialmente, a fase aquosa externa adocicada. Métodos Químicos: os métodos químicos incluem absorção e complexação do princípio ativo, resultando na perda das características de sabores indesejáveis. Métodos Fisiológicos: métodos físiológicos incluem a utilização dos efeitos anestésico do mentol e da menta, que pode, ainda, ser usada para contribuir com um sabor mais agradável. Agentes flavorizantes podem apresentar-se como misturas complexas. A tabela seguinte ilustra o número de diferentes substâncias químicas que podem estar contidas em substâncias flavorizantes naturais ou artificiais. Exemplos dos números de diferentes constituintes presentes em alguns flavorizantes natutrais ou artificiais. Cereja Banana Uva Morango Framboesa Natural > 70 > 150 ~ 225 > 130 > 60 Artificial > 20 > 17 > 18 > 36 > 17 Muitos flavorizantes naturais possuem uma substância cujo gosto seja proeminente. Por exemplo, o constituinte ativo da cereja é o benzaldeído, na banana, o iso-amiloacetato e na laranja, o limoneno. 17 Excipientes Farmacotécnicos A presença de determinados conservantes pode influenciar no sabor de uma preparação farmacêutica de uso oral. Os parabenos, por exemplo, podem transferir para a formulação um aroma floral indesejável (metilparabeno) ou promoverem uma sensação de dormência na língua (propilparabeno). Agentes corretores e evidenciadores do paladar Substância Óleo de anis (anetol) Óleo essencial de canela (cinamaldeído) Uso e aplicação Amargo, preparações oleosas. Preparações oleosas, salgado, Óleo essencial de cravo (eugenol) Óleo essencial de menta (L-mentol, acetato de mentila) Óleo essencial de laranja Óleo essencial de limão (aldeído citral e limoneno) Salicilato de metila odontológicas. Preparações odontológicas. Amargo, dessensibilizante do paladar. Amargo, ácidos, barbitúricos. Amargo, ácido. Pastilha, óleo (óleo de fígado de bacalhau). Máximo: 500mcg/kg/dia Glicirrizinato de amôneo (Magnasweet®) Máximo: 500mcg/kg/dia Amargo (evidencia o Conc. usual: 0,1 – 0,5% edulcorantes, prolonga o tempo do paladar doce – efeito Glutamato monossódico lingering), preparações contendo antibióticos. Sabor metálico. paladar amargo, doce, preparações sinergismo com Máximo 120 mg/dia para indivíduos maiores de 12 anos. Vanilina Flavorizante de fundo para sabores desagradáveis, incluindo Conc. usual: 0,01 –0,02% Etilvanilina o amargo. Flavorizante de fundo com sabor 3x mais intenso que a Conc. usual: 0,01% Maltol vanilina. Evidenciador do sabor doce com sabor similar ao morango Conc. usual: 5 – 75 ppm (30 ppm) Glicirrizinato de potássio ou abacaxi. Amargo, dentifrícios. Conc. usual: 0,05% Mentol Amargo (dessensibilizante do paladar) Suspensões orais: 0,003% Xaropes: 0,005 – 0,015% Pastilhas: 0,2 – 0,4% Pasta dental: 0,4% Enxaguatórios bucais:0,1-2% Ácido cítrico Evidenciador do sabor, mascaramento do sabor amargo, Conc. usual: 0,3 – 2,0% Ácido tartárico ação sialogoga. Evidenciador do sabor, correção do amargo, ação sialogoga. Conc. usual: 0,1 – 0,3% Ácido málico Evidenciador do sabor, correção do amargo, sialogogo. (até 400ppm – alimentos) Ácido fumárico Evidenciador do sabor, correção do amargo, sialogogo (até 3600 ppm) Cloreto de sódio (NaCl) Supressão do amargo. Conc. usual: 0,3 – 0,5% Ácido fosfatídico-b-lactoglobulina Conc. usual: 3% (Inibidor específico do amargo) Hidrofóbica e dispersível em água Supressão do amargo em alimentos e medicamentos Não eficiente para mascarar o amargo de de substâncias amargas hidrofílicas. Não suprime o doce, azedo e salgado. Ácido fosfatídico Conc. usual: 1- 3% Lipoproteínas (albumina, lactoalbumina) e fosfolipídeos da soja Supressão do amargo. Supressão do amargo. Adaptado:Rowe et al., 2003. 5.3.2. Corantes 18 Excipientes Farmacotécnicos Os corantes a serem adicionados em produtos farmacêuticos de uso interno devem ser atóxicos e farmacologicamente inativos. Eles não devem ser empregados para mascarar produtos de baixa qualidade. Só devem ser utilizado corantes certificados para administração em alimentos, fármacos e cosméticos (FD&C – Food, Drug and Cosmetics Administration). Diluição de corantes Sugestão de solução base para diluição de corantes Corante.......................................................0,10 – 10,00% (concentração variável)* Propilenoglicol.............................................3,00% Metilparabeno..............................................0,15% Propilparabeno............................................0,05% Álcool etílico................................................10,00% Água desmineralizada qsp..........................100,00 mL ☛ A quantidade de corante utilizada em uma formulação oral pode variar de 0,0005 a 0,005% de corante. Estabilidade de corantes certificados pelo FD&C, mediante vários fatores, os quais, podem influenciar na coloração de preparações farmacêuticas Corantes FD&C (hidrossolúveis) FD&C azul #1 (azul brilhante) Ácido Álcali Moderada Modera da Luz Agentes Agentes redutores oxidantes Valor pH* Boa Boa 4,9-5,6 19 Pobre Excipientes Farmacotécnicos FD&C azul #3 (indigo carmim) FD&C verde #3 FD&C vermelho #3 (eritrosina) FD&C vermelho #4 (Ponceau SX) FD&C amarelo #5** (tartrazina) FD&C amarelo #6 FD&C vermelho #40 Boa Modera da Pobre Moderada Pobre 8,5 Boa Pobre Boa Boa 4,2-5,8 Pobre Boa Razoáv el Moderada Razoável 7,7 Pobre boa Razoáv el Moderada Razoável 6,4 Boa Boa Boa Pobre Razoável 6,8 Boa Boa Boa Pobre Razoável 6,6 Boa Boa Boa Pobre Moderada 7,3 Pobre *valor de pH de uma solução a 1% do corante. ** O amarelo de tartrazina está relacionado com manifestações do tipo alérgicas em pessoas sensíveis (incluindo pacientes com bronquite asmática). Apresenta reação cruzada em pacientes sensíveis ao ácido acetilsalicílico. Alguns corantes naturais também podem ser utilizados, tais como: • Amarelo: curcuma e vitamina B2. • Vermelho: carmim, colchonilha. • Verde: clorofila. • Alaranjado: betacaroteno. 5.3.3. Antioxidantes A oxidação é um processo que leva à decomposição da matéria-prima, com perda de sua função. A luz, o ar, o calor, a presença de contaminantes do meio (catalisadores → metais pesados) e o pH do meio, são os agentes desencadeadores deste processo. O mecanismo de oxidação inicia-se com a formação do que chamamos de radicais livres. Agentes antioxidantes são substâncias capazes de preservar a formulação de qualquer processo oxidativo. São capazes de inibir a deterioração oxidativa (destruição por ação do oxigênio) de produtos fármaco-cosméticos, interferindo no desenvolvimento de ranço oxidativo em óleos e gorduras ou inativação de medicamentos. 20 Excipientes Farmacotécnicos Antioxidantes que atuam interrompendo a formação das cadeias de radicais livres (antioxidantes verdadeiros): • BHA • • BHT • propilgalato α -tocoferol (vit.E) Atuam sofrendo oxidação (agentes redutores): • metabissulfito de sódio • ácido ascórbico (vit.C) • bissulfito de sódio • palmitato de ascorbila • ditionito de sódio Antioxidantes que atuam por mecanismos preventivos (antioxidantes sinergistas): • Ácido cítrico • Cisteína • Ácido • glutation • metionina etilenodiaminotetracético (EDTA) 21 5.3.3.1 Uso adequado de agentes antioxidantes 5.3.3.1.1 Antioxidantes para sistemas aquosos • ÁCIDO ASCÓRBICO: solubilidade de 1g/3mL de água, 1g/30mL de álcool. Concentração usuais (formulações aquosas): 0,01 – 0,1%. É incompatível com álcalis, íons de metais pesados, especialmente cobre e ferro, substâncias oxidantes, metenamina, cloridrato de fenilefrina, maleato de pirilamina, salicilamida, nitrito sódico, salicilato de sódio, salicilato de teobromina e picotamida. • BISSULFITO DE SÓDIO (NaHSO3): sabor desagradável. Instável ao ar, perdendo SO2 e oxidando-se, gradualmente, para sulfato. Solubilidade:1g/4mL de água, 1g/70mL de álcool. Concentrações usuais: 0,01- 1%. Inativa a adrenalina e a cisplatina. Incompatível com cloranfenicol e nitrato de fenilmercúrio. • METABISSULFITO DE SÓDIO (Na2S2O5): solubilidade de 1g/1,9mL de água, facilmente solúvel em glicerina e pouco solúvel em etanol. Concentrações usuais: 0,01 1,0%. Empregado em preparações farmacêuticas orais, parentais e tópicas. Incompatível com a epinefrina (adrenalina) e seus derivados, com o cloranfenicol e fenilacetato de mercúrio. Inativa soluções de cisplatina. Nota: Os sulfitos são conhecidos por causar alergia. • TIOSSULFATO DE SÓDIO (Na2S2O3.5H2O): solubilidade de1g/0,5mL de água, insolúvel em álcool. Concentração usual: 0,05%. • DITIONITO DE SÓDIO (Hidrossulfito de sódio) (Na2S2O4): muito solúvel em água e pouco solúvel em álcool. Concentração usual: 0,1 – 0,6%. O ditionito de sódio tem sido usado como antioxidante em preparações tópicas e como agentes redutores na remoção de manchas em tecidos. 5.3.3.1.2 Antioxidantes para sistemas oleosos • ASCORBIL PALMITATO: pó branco ou branco-amarelado com odor característico. Solubilidade: muito levemente solúvel em água e em óleos vegetais; solúvel em álcool. Concentração efetiva: 0,01 - 0,2%. É incompatível com agentes oxidantes (ex. em solução a oxidação é catalizada pela presença de íons Cu2+ e Fe3+. • BUTILHIDROXIANISOL (BHA): insolúvel em água; facilmente solúvel em álcool e propilenoglicol. Concentrações usuais: Uso em: β -caroteno Óleos essenciais flavorizantes Injetáveis IM Injetáveis IV Óleos e gorduras Formulações tópicas Vitamina A Concentração (%) 0,01 e agentes 0,02 - 0,5 0,03 0,0002 - 0,00052 0,02 0,005 - 0,02 10mg / por 1 milhão de unidades É incompatível com agentes oxidantes e sais férricos. Uso permitido em injeções IM e IV, preparações nasais, cápsulas, comprimidos e preparações sublingual, retal, tópica e vaginal. • BUTILHIDROXITOLUENO (BHT): insolúvel em água e em propilenoglicol e facilmente solúvel em álcool. Concentrações usuais: Uso em: β -caroteno Óleos essenciais e agentes flavorizantes Injetáveis IM Injetáveis IV Óleos e gorduras Formulações tópicas Vitamina A Concentração (%) 0,01 0,02 - 0,5 0,03 0,0009 - 0,002 0,02 0,0075 - 0,10 10mg / por 1 milhão de UI Incompatível com agentes oxidantes fortes como peróxidos e permanganatos. Sais férricos podem causar descoloração Uso permitido em injeções IM e IV, preparações nasais, cápsulas e comprimidos, preparações retais, vaginais e tópicas. • PROPIL GALATO: pó cristalino branco, com odor muito leve. Solubilidade: levemente solúvel em água; levemente solúvel em álcool. Concentração efetiva: 0,005 - 0,15%. •α -TOCOFEROL (Vit.E): óleo viscoso, claro, amarelo ou amarelo esverdeado. Praticamente inodoro. Instável à luz e ao ar. Solubilidade: insolúvel em água, solúvel em álcool, miscível com acetona e óleos vegetais. Concentração efetiva: 0,05 - 2%. 5.3.3.1.3. Sugestões de sistemas antioxidantes para algumas formulações magistrais: Ácido retinóico Nitrato de miconazol Cetoconazol creme Sulfadiazina de prata Resorcina Óleos fixos BHT BHA EDTA/metabissulfito de sódio BHT metabissulfito de sódio ou bissulfito de sódio BHT ou BHA 5.3.3.1.4.Sugestões de sistemas antioxidantes para formulações com hidroquinona e associações mais comuns Hidroquinona 1)Metabissulfito de sódio (10% em relação a quantidade de hidroquinona) + EDTA-Na2 0,1% 2)Bissulfito de sódio 0,2 – 0,3% + BHT 0,1% + vitamina C pó 1,6% 3) Ditionito de sódio 0,6% 4)Metabissulfito de sódio (10% em relação a quantidade de hidroquinona) + vit. C 1,6% + EDTA-Na2 0,1% Hidroquinona + 1)Bissulfito de sódio 0,2 – 0,3% + BHT 0,1% + vitamina C pó 1,7% ácido retinóico 2) Metabissulfito de sódio (10% em relação a quantidade de hidroquinona) + BHT 0,1% + EDTA-Na2 3) Metabissulfito de sódio (10% em relação a quantidade de hidroquinona) + Vitamina E (oleosa) 0,05% 4) ditionito de sódio 0,6% + BHT 0,05 – 0,1% Hidroquinona + 1) vitamina C 1,7% + vitamina E 1% + EDTA-Na2 0,1% ácido glicólico 2)ditionito de sódio 0,6% 5.3.4 Conservantes Conservantes empregados em preparações de uso oral Conservante Concentra -ção usual (%) Espectro de ação pH Solubilidade Incompatibilidade ≥ 10,0 Álcool etílico (etanol) Ácido benzóico e seus sais (benzoato de sódio) Ácido sórbico Sorbato Potássio Metilparabeno de 0,1 - 0,2 Bactérias Gram +, bolores e leveduras Miscível com água, acetona, glicerina. Ácido 2,0 5,0 Água, etanol. Água, etanol, propilenoglicol, glicerina, óleos. Surfactantes iônicos (Tween80) não Surfactantes iônicos não Bolores e leveduras 2,5 6,0 - 0,1 - 0,2 Fungos e bactérias 2,5 6,0 - Água, etanol, propilenoglicol. Bactéria Gram +, bolores, leveduras 3,0 9,5 - Etanol, glicerina, propilenoglicol, água tépida. 0,015 - 0,2  Agentes oxidantes, gomas, cloretos e permanganato. Caolim, glicerina proteínas, tensoativos não iônicos (Tween 80), compostos quaternários e gelatina 0,05 - 0,2 (Nipagin ) P Propilparabeno  (Nipasol ) Bactérias e fungos Surfactantes não iônicos (Tween 80), metilcelulose, gelatina, proteínas , sais de ferro e álcalis. 0,01 - 0,2 idem metilparabeno. Conservantes para preparações de uso externo Conservante Espectro pH ótimo antimicrobiano Concentraçã Incompatibilidades o usual (%) Ácido benzóico e Bolores e 2,0 a 5,0 0,1 – 0,5 Tensioativos nãobenzoato de sódio leveduras É ativo iônicos (ex. Tween Bactérias Gram somente em 80) + meio ácido Compostos quaternaries, Ácido sórbico Sorbato de potássio Álcool benzílico Fungos e leveduras. Pouca atividade sobre bactérias Fungos, leveduras, pouca atividade microbiana Bactérias Gram+ e Gram - 2,5 – 6,0 0,1 – 0,3 2,5 a 6,0 0,1 a 0,2 Ácido ≤5,0 1–3 Bronopol® É mais ativo 5,0 –7,0 2-bromo-2contra bactérias nitroproprano-1,3 diol Gram - do que contra Gram +. Tem baixa atividade fungicida e esporicida. 0,01 – 0,1 Clorexidina 0,01 –0,1 Cloreto benzalcônio Conservante Diazolidinil Uréia (Germall ® II) Bactérias Gram 5,0 – 8,0 + e Gram (pouco ativa contra Pseudomonas spp) Pouco ativa contra fungos. de Bactérias Gram 4,0 – 10 + e algumas Gram - Espectro pH ótimo antimicrobiano Efetivo contra 3,0 – 9,0 Bactérias Gram + e Gram -. Apesar de 0,05 a 0,1 Concentração usual (%) 0,1 a 0,5 gelatina, glicerina, proteínas Levemente incompatível com tensioativos nãoiônicos Surfactantes nãoiônicos e alguns materiais plásticos Agentes oxidantes Agentes tensioativos nãoiônicos (tween 80) Não é afetado significativamente pela presença de proteínas e tensioativos nãoiônicos. Os compostos sulfidrilos (cisteína e tioglicolato), tiosulfato e metabissulfito são seus antagonistas. Se inativa na presença de 0,1% de cloridrato de cisteína. Tensioativos aniônicos, gomas, alginato de sódio. Inativada parcialmente por lecitina e Tween 80. Agentes aniônicos, sabões, nitratos, metais pesados, citrato, proteínas. Pode ser adsorvido por materiais plásticos. Inativado por lecitina e Tween Incompatibilidades É compatível com a maioria dos ingredientes cosméticos. Se Dimetilodimetil hidantoína (DMDM hidantoína, Glydant®) apresentar uma certa ação antifúngica, se recomenda utiliza-lo em associação com parabenos ou outro conservante com atividade antifúngica. Amplo espectro 4,0 – 9,0 contra bactérias Etanol (Álcool etílico) Bactérias fungos e Ácido inativa por diluição. 0,15 – 0,6 ≥ 10 Fenoxietanol (Phenoxetol®, Chemynol® F) Bactérias Gram Ampla faixa de 0,5 a 2 negativas pH Ativo contra Pseudomonas Nota: É em altas comercializado tb. na concentrações forma de misturas com parabenos. Glutaraldeído Bactericida 3,0 – 9,0 0,01 – 0,1 (Glutaral®, muito efetivo Ucarcide® 250) frente bactérias Para produtos rinse Gram + e Gram off ( são enxaguados e que não Biocida de permanecem em ampla eficácia contato prolongado com a pele) Imidazolidinil Uréia Bactérias Gram- 3,0 –3,9 0,1 – 0,5 (Germall ®115) + e Gram -, incluindo Pseudomonas Metil cloro Ativo contra 4,0 – 8,0 isotiazolinona e metil bactérias, isotiazolinona fungos e (Kathon® CG) leveduras 0,035 – 0,15 Conservante Concentração usual (%) Metilparabeno: 0,02 –0,3 Parabenos Metilparabeno Espectro pH ótimo antimicrobiano Ativo contra 3,0 – 9,5 bactérias Gram Compatível com tensioativos aniônicos , catiônicos, nãoiônicos e proteínas. Se inativa por diluição e filtração. Pode ser inativado por agentes não iônicos. O álcool a 95% é incompatível com goma arábica, albumina, cloretos, ácido crômico e permanganato. Se inativa por diluição e uso de agentes emulsificantes nãoiônicos tal como o Tween 80 Estável em temperaturas abaixo de 38o C. a presença de amônia, aminas primárias ou proteínas na formulação pode reduzir sua eficácia. Se decompõe em temperaturas acima de 160o C. É compatível com a maioria dos ingredientes cosméticos. Se inativa por diluição. Inativado em pH alto (> 8,0) por aminas, sulfitos e mercaptanos. Incompatibilidades Sua ativade se reduz na presença (Nipagin®) Propilparabeno (Nipasol®) Etilparabeno (Nipagin® A) Butilparabeno (Nipabutil®, Chemynol B) +, fungos levedura. Quaternium 15 (Dowicill® 200) Efetivo contra 4,0 - 10 bactérias Gram positivas e negativas, incluindo Pseudomonas. Ativo contra 4,0 – 8,0 bactérias e fungos Fungos e 3,0 a 10,0 bactérias Gram+ e Gram- Triclosan (Irgasan® DP-300) Formaldeído e Não apresentam boa atividade contra bactérias Gram - . Misturas (Blends) de conservantes Conservante Espectro antimicrobiano Butilparabeno + Etilparabeno + Metilparabeno + Propilparabeno + Fenoxietanol (Chemynol®, Phenonip®,  Phenova®, Uniphen ) Propileno glicol + diazolidinil uréia + metilparabeno + Propilparabeno (Germaben® II DMDM hidantoína Iodopropinil butilcarbamato (Glydant Plus®) Isopropilparabeno Isobutilparabeno Butilparabeno (Liquapar Oil®) Propilparabeno: 0,02 a 0,1 Etilparabeno: 0,05 –0,1 Butilparabeno: 0,01 – 0,1 Normalmente são utilizados na forma de associações 0,02 – 0,3 0,1 – 0,3 Neutralizado por Tween e Lecitina 0,02 a 0,2 Proibido o uso em preparações na forma de aerossóis. Amoníaco, álcalis, água oxigenada, proteínas, iodo, permanganato de potássio, taninos, ferro e sais de metais pesados. pH ótimo Amplo espectro 3,0 – 8,0 Abrange fungos, leveduras, bactérias Gram + e Gram --, com boa atividade contra Pseudomonas Efetivo contra bactérias ........ Gram +, Gram - e contra bolores e leveduras. de tensioativos aniônicos, não iônicos, metilcelulose, gelatina e proteínas. São incompatíveis com álcalis e sais de ferro. Se inativam por diluição e uso de tensioativos não iônicos tal como o tween 80. Se inativa por diluição e filtração. Concentraç Incompatibilid ão usual ades (%) 0,2 – 0,8 Idem parabenos e fenoxietanol 0,25 – 1,0 + Ativo contra bactérias, Estável 0,05 –0,15 bolores e leveduras em ampla faixa de pH + Amplo espectro contra 4,0 – 8,0 0,3 – 0,6 + bactérias Gram+, Gram -, bolores e leveduras Misturas (Blends) de conservantes Compatível com a maioria dos ingredientes das formulações cosméticas tais como proteínas, tensioativos. ........................ Ligeiramente inativado por agentes tensioativos não iônicos. Conservante Espectro antimicrobiano Metil cloro-isotiazolinona Amplo e metil isotiazolinona microbicida (Isocil PC 1,5%, Zonen MI) 2-fenoxietanol e p-cloro Amplo metoxifenol (Emercide® 1199) pH ótimo espectro 3,0 - 9,0 Ampla faixa Concentraç Incompatibilid ão usual ades (%) 0,05 – 0,1 Substâncias alcalinas, aminas e sulfitos 0,3 – 0,5 Pode ser ligeiramente inativado por tensioativos catiônicos e não-iônicos Nota: Agentes antioxidantes tais como o metabissulfito de sódio, ácido ascórbico (vitamina C), o BHT e o BHA promovem o rebaixamento do potencial de oxi-redução, diminuindo a velocidade de crescimento de microorganismos aeróbios e de anaeróbios facultativos. Dessa forma, atua sinergicamente ao sistema conservante. O EDTA devido sua propriedade quelante também potencializa a ação preservante, removendo íons bivalentes necessários à estabilidade da parede celular dos microorganismos. Portanto, a associação destas substâncias com conservantes aumenta a eficácia preservante. É importante considerar que a conservação de preparações cosméticas e bases galênicas dependerá da escolha adequada do sistema conservante. A eficácia do sistema conservante dependerá do espectro de atividade antimicrobiano do conservante escolhido, da faixa de pH da formulação, compatibilidade com outros ingredientes da formulação e de fatores dependentes da técnica de preparo (ex. temperatura). A utilização de um sistema conservante contemplando a associação de conservantes eficazes contra fungos e bactérias gram positivas e gram negativas (ex. parabenos + imidazolidiniluréia; parabenos + fenoxietanol;  parabenos + Bronopol ) corretamente formulados seria mais eficaz do que a utilização de um único sistema conservante formado por exemplo somente pelos tradicionais parabenos (metilparabeno e propilparabeno). Os parabenos são bons conservantes porém são mais ativos contra bolores e leveduras e também contra bactérias Gram positivas, não sendo eficazes contra bactérias Gram negativas, incluindo contra a Pseudomonas. 5.3.5 Edulcorantes Um grande número de agentes são utilizados como edulcorantes, incluindo a sacarose, glicose, xarope de milho, sorbitol, manitol e outros açúcares. Normalmente estes açúcares são empregados em grandes concentrações, influenciando na viscosidade do veículo e podendo retardar a velocidade de dissolução de algumas drogas. Edulcorantes não-calóricos (ex. sacarina, aspartame) também podem ser empregados, com a vantagem de apresentarem poder adoçante muito maior do que os açúcares. Principais edulcorantes empregados em formulações orais Edulcorante Concentraç ão usual Solubilidade *Poder adoçante (%) Sacarose Sorbitol Manitol Até 85 20 – 70 7 Água, álcool Água Água (1:5,5) Álcool (1:83) Glicerina (1:18) 1,0X 0,5 – 0,7 X 0,5 – 0,7 X pH estabilidad e ...... ....... ....... Promove sensação refrescant e. Incompatibili-dade / Segurança Metais pesados podem conduzir a incompatibilidade com ativos (vit.C) Íons metálicos di e trivalentes em condições extremamente ácidas ou alcalinas. Forma complexos com alguns metais (Fe, Al, Cu). Soluções >20% podem precipitar com NaCl, KCl e em contato com plástico. Sacarina sódica 0,04 – 0,6 Água (1:1,2) 300 X > 2,0 Altas temperaturas (>125°C) Esteviosídeo 0,1 – 0,5 Muito solúvel em água. 300 X ........... ............... Aspartame** 0,1 – 0,5 Água (1:100) 180 X 2,0-5,0 Altas temperaturas. Ciclamato sódio 0,17 Água (1: 5) 30 X Estável em ampla faixa de pH. ........ Ciclamato de cálcio 0,17 Facilmente solúvel em água, praticamente insolúvel em etanol. 30 X Estável em ampla faixa de pH. ........ Edulcorante Concentraç ão usual Solubilidade *Poder adoçante pH estabilidade Incompatibilidade / Segurança ...... Solúvel em água (1:1), solúvel em glicerina, solúvel em etanol (1:60) 0,65X ........ Incompatível com cianocobalamin a, sulfato de kanamicina, varfarina sódica, novobiocina sódica. Decomposição de vit. Do complexo B pode ocorrer com a dextrose aquecida.Pode reagir com aminas (Reação de Maillard), amidas, aminoácidos, péptides e proteínas. Pode sofre decomposição com álcalis fortes. 20 – 60 Miscível com água; parcialmente miscível com etanol. ...... ........ Utilizado como veículo de formulaçõe farmacêuticas (ex. veículo de soluções orais e xaropes). Pode ser consumido por diabéticos. 0,3 – 0,5 Água (1:3,7) 180-200 X (pH ácido) Boa estabilidade ao calor . Sinergismo edulcorante com ciclamato sódico e aspartame. Facilmente solúvel em etanol (95%), metanol e água. 300 1000X (%) Dextrose Xarope milho de (Glicose  líquida, Karo ) Acesulfame de K*** Sucralose**** 0,03 – 0,24 (alimentos) Concentraçõ es maiores podem ser eventualment e utilizadas na edulcoração de – Estável em pH neutro e ácido (entre 2,0 – 8,0.) pH ótimo: 5,0 – 6,0 Temperatura: estável na faixa de -18o a +210o C. medicamento s. Edulcorante Concentraç ão usual Solubilidade *Poder adoçante pH estabilidade Incompatibilidade / Segurança Água, glicerina, propilenoglicol. Miscível com etanol. 0,75 X 3,0 a 9,0 Baixo índice glicêmico. Consumo por diabéticos com supervisão. > 50g/dia pode causar flatulência e diarréia. Água (1:1,6) 1,0X ......... Incompatível com agentes oxidantes. (%) Maltitol solução (derivado hidrogenado e hidrolisado de amido,  Lycasin 80/55 ) Xilitol Até 100 Utilizado sozinho ou em combinação com outros excipientes ........ Álcool (1:80) O xilitol tem o índice glicêmico muito baixo e é metabolizado independentem ente da insulina. É considerado seguro para diabéticos. propilenoglicol (1:15) ...... Frutose 45 – 99,5 Água (1:0,3) 1,17X Ácidos e bases fortes. Na forma aldeídica, reage com aminas, aa, péptides e proteínas (coloração marrom). Estabilidade ao calor até 70°C. Propriedade evidenciadora do sabor. Limitação de dose para diabéticos até o máx. de 25g/dia. Adaptado: Allen Jr., 2002; Rowe et al. , 2003; Thompson, 2004. *Poder adoçante comparado à sacarose. ** O aspartame é uma combinação de dois aminoácidos, o ácido L-aspártico e a L-fenilalanina em sua forma de metil éster. Devido ao fato de conter a fenilalanina, o aspartame não deve ser utilizada por fenilcetonúricos (inabilidade de metabolizar a fenilalanina). *** O acesulfame de K é sintetizado a partir do éster terci-butil do ácido acetoacético e o isocianato fluorosulfonil. Apresenta efeito edulcorante sinérgico com aspartame e ciclamato sódico. **** A sucralose é um edulcorante sintético de baixa caloria, derivado clorado da sacarose. A sucralose é obtida pela substituição seletiva de três grupos hidroxilas da sacarose pelo cloro. 6. Caracterização dos excipientes As matérias primas, assim como os ativos, devem ser submetidas à ensaios preconizados em compêndios oficiais, devendo encontrar-se em conformidade com as especificações para terem seu uso liberado. De modo geral, e de acordo com a matéria prima a ser analisada, os seguintes ensaios podem ser realizados: identificação, aparência da solução, rotação específica, acidez ou alcalinidade, perda por dessecação, resíduo de ignição, determinação do ponto de fusão, determinação do ponto de ebulição, pesquisa de íons (ensaios limite de fosfato, sulfato, cloreto, metais pesados, ferro e arsênio), determinação da faixa de pH, conteúdo de umidade, presença de impurezas voláteis, presença de açúcares redutores, viscosidade, teor, gravidade específica, índice de refração, presença de pirogênios e controle microbiano. Além dos ensaios farmacopéicos citados acima, os pós, por exemplo, podem ter determinadas suas características de compressão, fluxo, densidade, densidade aparente, distribuição do tamanho das partículas, área superficial das partículas e solubilidade. As propriedades físicas e físico-químicas das matérias primas podem ser estabelecidas através de ensaios físicos simples, tais como, espectrofotometria no ultravioleta, espectrofotometria no infra-vermelho, análises titrimétricas, ponto de fusão, dentre outras. Ainda, podem ser feitos ensaios de funcionalidade e outros capazes de determinar propriedades biofarmacêuticas. Os métodos de extração e síntese de MP têm considerável influência nas propriedades do material final. A partir das técnicas analíticas modernas, de alta resolução, podem ser avaliadas: Estrutura molecular e prováveis interações químicas IR e RMN Estabilidade, compatibilidade, grau de cristalinidade e transição de fase DSC, TGA (calor) Estrutura do cristal ou pó difração de raio-X Higroscopia e formação de hidratos absorção isotérmica • IR = espectro de absorção na região do infravermelho; • RMN = ressonância magnética nuclear; • DSC = calorimetria exploratória diferencial; • TGA = análise termogravimétrica. Contudo, devido à razões óbvias de custo e tempo, durante a fase de préformulação, são indispensáveis informações, de acordo com a FF a ser preparada, sobre a estrutura, estado cristalino, composição, granulometria, área superficial, densidade, densidade aparente e pureza do excipiente. Ensaios mais criteriosos devem ser adotados quando se necessita de informações mais detalhadas sobre o comportamento reológico e mecânico das partículas, bem como a respeito das prováveis interações químicas e incompatibilidades. 7. Desenvolvimento de novos excipientes Do ponto de vista econômico, novos excipientes podem ser produzidos a partir daqueles já existentes, após modificações de algumas propriedades físicas das mesmas, tais como tamanho da partícula (micronização), tipo e grau de cristalização (anidro, mohidratado, bihidratado, dentre outros). Amido ⇒ polissacarídeo de origem vegetal, extraído de cereais, constituído de amilose e amilopectina. A porcentagem de cada constituinte pode variar de acordo com a fonte de extração: milho, batata, mandioca. O amido pode sofrer modificações físicas e/ou químicas como a pré-gelatinização e a reticulação. Podem ser encontrados no mercado o Starch   1500 (amido parcialmente pré-gelatinizado - 20%), Lycatab PGS (completamente pré gelatinizado) e Pregeflo-CH (modificações físicas e químicas). Todos estes podem ser empregados para preparo de comprimidos por compressão direta Lactose ⇒ amplamente utilizada como diluente, é um dissacarídeo (glicose - galactose) presente no leite, em concentração de, aproximadamente, 5%. Na forma de α -lactose monohidratada, apresenta conteúdo de umidade de cerca de 5%, sendo estável à atmosfera e, não higroscópica. Pode ser desidratada através do uso de solventes ou de aquecimento. A α -lactose anidra obtida, apresenta a tendência de reconverter-se à forma monohidratada quando exposta à umidade. A β -lactose anidra pode ser obtida a partir de uma solução concentrada de α -lactose em temperaturas superiores a 93,5°C sendo, essencialmente, não higroscópica. Segundo definição encontrada na USP/NF, a lactose anidra é a β -lactose anidra ou uma mistura de α e β -lactose anidras, com umidade inferior a 1%. A β -lactose encontrada no mercado contém uma mistura de 70% de β -lactose e 30 % de α -lactose. A lactose natural pode ser facilmente modificada, química e fisicamente. Por muitos anos, somente a α -lactose monohidratada esteve presente no mercado e, devido a sua baixa capacidade em fluir livremente, suas características de compressão são melhores que a da forma anidra. Na década de 70, foi desenvolvida a lactose spray-dried, sendo considerado o primeiro excipiente desenvolvido, especificamente, para sofrer compressão direta, revolucionando a preparação de comprimidos por este processo. A lactose amorfa obtida por spray-dried, melhora a compactabilidade dos pós e a força tênsil dos comprimidos, a medida que seu conteúdo na mistura é aumentado. Isto pode ser explicado como conseqüência do aumento na deformabilidade do material devido a ação plastificante da água e ao aumento da área de contato entre as partículas, por causa da variação entre as forças ligantes entre elas. Celulose ⇒ é empregada como excipiente farmacêutico desde os anos de 1950, quando o  Solka-flock foi colocado no mercado. Apresenta-se como um pó fino que pode ser usado como diluente e desagregante. Contudo, possui características pobres de fluxo e compactação, sendo pouco indicada para o processo de compressão direta. A celulose pulverizada pode ser obtida por purificação e redução da α -celulose, com grau de cristalinidade entre 15 e 45%. Dentre os inúmeros tipos de celulose disponíveis no mercado,  pode ser citada a Elcema , encontrada como pó micronizado ou granulado de diversos tamanhos. Na tentativa de melhorar as características da celulose, várias modificações foram feitas. Dentre elas, aquela que levou à obtenção da celulose microcristalina (MCC), na qual parte da α -celulose sofre despolimerização por hidrólise ácida para remoção das frações amorfas de celulose, produzindo partículas microcristalizadas. Para obter um pó deformável, a celulose é lavada, desintegrada em pequenos fragmentos e sofre o processo de spraydried. A celulose microcristalina caracteriza-se por sua alta cristalinidade (60-80%) e baixo PM. O grau de cristalinidade é importante devido à influência em várias propriedades incluindo compactação e absorção de água interferindo, diretamente, no fluxo e na estabilidade do produto acabado. A composição química e a estrutura da MCC irão depender da MP empregada e das condições de produção. Como conseqüência, vários tipos de MCC encontram-se disponíveis no mercado com diferentes granulometria, cristalinidade, morfologia e conteúdo de água e, consequentemente, com diferentes parâmetros funcionais e aplicação.  O primeiro tipo comercializado foi o Avicel , nos anos de 1960. Hoje em dia, continua sendo um dos excipientes mais empregados na preparação de FF sólidas. Apresenta excelentes características de fluxo e compactação, podendo ser usado para compressão direta, eliminando a necessidade da adição de agente lubrificante na formulação. Sua excelente ação como agregante é decorrente da formação de ligações de H entre as cadeias adjacentes, originando estrutura cristalina peculiar que facilita um mecanismo natural de interação e reticulação. Quando MCC é utilizada, baixas forças de compressão são suficientes para produzir compactação adequada, resistente e com baixa friabilidade. Após compactação, as partículas podem sofrer deformação plástica (comportamento macio) e aglomeram-se formando ligações de H entre as moléculas adjacentes, oferecendo ao sistema, uma compactação resistente e particular. Contudo, esta capacidade de compactação é menor que a do amido, sofrendo desagregação rapidamente. Pode ser empregada como diluente, desagregante e agente de esferonização na produção de pellets. Quando comparada com outros excipientes, a MCC apresenta alto custo. Pode, portanto, ser usada em combinação com outras MP, mais baratas: lactose, amido, manitol, dentre outros. Ciclodextrinas ⇒ são exemplos de excipientes conhecidos desde 1890 que, contudo, têm sido recolocadas, recentemente no mercado, como agentes complexantes de ativos, na tentativa de melhorar aspectos de solubilidade, estabilidade, reatividade e absorção, dentre outros. Combinação de excipientes ⇒ a combinação de 2 ou mais excipientes para a obtenção de certa mistura de excipientes é comum na prática farmacêutica para melhorar características de excipientes isolados e eliminar possíveis imperfeições. As propriedades finais dos excipientes dependerão, dentre outros fatores, da tecnologia de preparo: mistura ou aglomeração pelo método de spray-dryer. 7.1 Biopolímeros Recentes avanços nas áreas de tecnologia farmacêutica e bioengenharia têm permitido o desenvolvimento de sistemas de liberação de fármacos cada vez mais específicos e seletivos, preparados a partir de materiais que podem ser mantidos em contato com sítios orgânicos sem causar qualquer dano tecidual e possibilitando liberação adequada do fármaco no sítio da ação e/ou por extensos períodos de tempo. Uma categoria de polímeros que pode ser utilizada nas estratégias de liberação de fármacos é a dos polímeros biodegradáveis, também conhecidos como biopolímeros. Estes são, primariamente, polímeros insolúveis em água mas que são eliminados pelo organismo ou, são capazes de sofrer decomposição química resultando na formação de unidades monoméricas solúveis que serão excretadas. A degradação do polímero em oligômeros pequenos ou unidades monoméricas menores é preferível àquelas substâncias de alto peso molecular que, freqüentemente, induzem a respostas tóxicas. A biodegradação polimérica envolve, usualmente, hidrólises químicas ou enzimáticas. O controle da liberação do fármaco a partir de uma forma farmacêutica associa-se, cada vez mais, à utilização de um sistema polimérico apropriado. A concepção de medicamentos sólidos orais de liberação prolongada baseia-se, especialmente, em dois princípios: separação da substância ativa do meio de dissolução por um revestimento ou membrana ou, mistura íntima entre o fármaco e excipientes, conferindo à preparação farmacêutica, resistência à desagregação. Os polímeros são, pelas vantagens tecnológicas que apresentam, adjuvantes de destaque nesta área da farmacotécnica. 7.1.1 Polímeros acrílicos e metacrílicos O emprego de polímeros acrílicos e metacrílicos na área farmacêutica vem sendo difundido, principalmente, devido à grande quantidade de copolímeros que podem ser obtidos através de diferentes combinações de monômeros e co-monômeros, originando polímeros com propriedades bem distintas. Devido à sua natureza multifuncional, propriedades únicas e biocompatibilidade, os polímeros acrílicos compõem um importante grupo de excipientes farmacêuticos. As características variadas destes polímeros podem estar relacionadas, dentre outros fatores, às diferentes propriedades químicas dos grupos funcionais ligados à cadeia carbônica principal do polímero. Os acrilatos e os metacrilatos diferenciam-se pela substituição do hidrogênio do primeiro, por um grupamento metila, no segundo. A ausência de grupamentos metila, que conerem características hidrofóbicas, nos derivados acrílicos, resultam em sua maior reatividade e hidrofilicidade quando comparados aos derivados metacrílicos. Devido à presença do grupo metil no ácido metacrílico, este é um ácido fraco (pKa 4,66) sendo, portanto, insolúvel em água, exceto aqueles carboxilados que são solúveis em pH neutro ou alcalino. Os grupos ésteres presentes nos ésteres polimetacrílicos são estáveis ao ataque hidrolítico por ácido ou bases diluídas. R1 H2C C COR2 Estrutura química básica dos derivados acrílicos e metacrílicos. Nome químico Ácido Acrílico Ácido Metacrílico R1 H CH3 R2 OH OH Metilacrilato Metilmetacrilato Butilcianoacrilato Butilmetacrilato Etilacrilato Hidroxietilmetacrilato Acrilamida H CH3 CN CH3 H CH3 H O - CH3 O - CH3 O - C4H9 O - C4H9 O - C2H5 O - (CH2)2 - OH NH2 Polímeros são substâncias constituídas por um ou mais tipos de monômeros ligados em cadeia linear ou ramificada. Cadeias lineares comportam, somente, um tipo de unidade monomérica enquanto que, polímeros constituídos por mais de um tipo de monômero, chamados de copolímeros, apresentam estrutura reticulada, onde as unidades estão dispostas de forma aleatória, alternada ou seqüencial. A liberação de fármacos de polímeros lineares é, relativamente rápida, uma vez que, ao intumescerem-se continuamente, podem sofrer solubilização. O estabelecimento de ligações covalentes, iônicas ou de pontes de hidrogênio, entre as cadeias poliméricas, pode levar à formação de polímeros com cadeias tridimensionais, capazes de prolongar o efeito da liberação dos fármacos. Outro modo de diminuir o intumescimento do polímero e, consequentemente, retardar a liberação, consiste na substituição dos monômeros hidrofílicos do polímeros por grupos de natureza hidrofóbica mais acentuada. É o que ocorre com o polioxietileno (PEO), onde parte dos monômeros são substituídos pelo óxido de propileno. Grupos específicos (alil sucrose ou alil pentaeritritol) ligados a homopolímeros do  ácido acrílico dão origem às resinas comercialmente conhecidas como Carbopol . Copolímeros do ácido acrílico modificados por grupos acrilatos de alquila e ligados ao alil  pentaeritritol originam o Pemulen . Alguns tipos de resinas são insolúveis em água mas apresentam a capacidade de absorvê-la até atingir um volume de 10 a 98% do seu volume original e, formarem um gel insolúvel. São chamados de hidrogeles e, geralmente, são usados para liberar o fármaco por difusão quando a matriz entra em contato com a água absorvendo-a. Fármacos macromoleculares, incluindo novos produtos desenvolvidos a partir de biotecnologia como hormônios polipetídicos, antibióticos, antígenos e enzimas, apresentam dificuldades de incorporação em preparações de liberação lenta por terem liberação, freqüentemente, diminuída devido ao grande tamanho das moléculas e baixa permeabilidade dos polímeros. Hidrogeles parecem ser uma alternativa eficaz para a liberação destes fármacos .  Polímeros específicos, derivados do metacrilato, denominados de Eudragit , têm sido desenvolvidos para ser empregados em diferentes etapas da obtenção de formas farmacêuticas destinadas à administração oral, trazendo inúmeras vantagens, devendo ser destacadas: (1) o revestimento de todas as formulações orais sólidas convencionais como cápsulas, comprimidos e grânulos para obtenção de formas farmacêuticas de liberação retardada; (2) preparação de pellets e, (3) obtenção de comprimidos de liberação sustentada controlada por matrizes. Uma enorme variedade de látex e pseudolátex constituídos de partículas poliméricas coloidais dispersas em água, vêm sendo extensivamente empregadas na indústria farmacêutica em substituição às soluções preparadas com solventes orgânicos. O uso destes solventes apresenta alguns incovenientes, tais como, alto custo, presença de traços de solventes no produto final, dificuldade de recuperação do solvente, danos ambientais e perigo durante a manipulação por serem, na sua maioria, inflamáveis. Outra vantagem apresentada pelas dispersões de partículas poliméricas coloidais em água é que não há a necessidade de aquecimento dos polímeros até elevadas temperaturas, o que pode causar degradação de certos fármacos termosensíveis. Alguns tipos de Eudragit estão disponíveis no mercado sob a forma de dispersão   aquosa. Dentre eles podem ser citados o Eudragit NE 30D, Eudragit L 30 D-55, Eudragit    RL 30D e o Eudragit RS 30D. Outros tipos de Eudragit encontram-se nas formas de soluções orgânicas ou substâncias sólidas. Com base nas suas propriedades físico-químicas, no objetivo farmacotécnico a ser alcançado e na técnica a ser empregada no processo produtivo da preparação farmacêutica,   diferentes tipos de Eudragit podem ser escolhidos. O Eudragit E pode ser empregado em revestimentos que requerem desagregação rápida, para mascarar sabor e odor desagradáveis, na proteção do pó contra abrasão e para incorporar pigmentos coloridos ou  não. O Eudragit L pode ser utilizado na preparação de revestimentos resistentes ao suco gástrico, na obtenção de comprimidos destinados a dissolverem-se na boca ou, ainda, para  recobrir preparações que estarão sujeitas à climas tropicais. O Eudragit tipo S é destinado à preparação de revestimentos resistentes ao suco gástrico sendo retardantes da liberação  dependentes do pH. O Eudragit RL pode ser usado na preparação de formas que necessitem de liberação retardada (retard) do fármaco independente do pH do trato gastrointestinal (TGI) ou na preparação de revestimentos de rápida desagregação. Os tipos RS e NE são também empregados em formulações retard pH independentes, sendo que o NE pode ser usado como substância formadora de matrizes estruturais para liberação  prolongada do fármaco e, também, como aditivo de outras dispersões contendo Eudragit . Nome comercial  Eudragit E Eudragit  Tipo Características de solubilidade e permeabilidade Copolímero aminoalquil Solúvel em suco gástrico até pH metacrilato 5,0. Em pH > 5,0 entumescem e tornam-se permeáveis. Copolímeros do ácido Solúveis nos fluidos intestinais Plastificante recomendado Não é necessário Trietilcitrato e L-100  Eudragit L 100-55  Eudragit L 30 D  Eudragit S  Eudragit RL  Eudragit RS  Eudragit NE metacrílico Tipo A Copolímeros do ácido metacrílico Tipo C Copolímero do ácido metacrílico Tipo B Copolímero metacrilato de amônio Tipo A Copolímero metacrilato de amônio Tipo B Dispersão polimérica em pH > 6,0. Solúveis nos fluidos intestinais em valores de pH a partir de 5,5. Solúvel em pH acima de 7,0. Filmes de alta permeabilidade. Filmes de baixa permeabilidade. polietilenoglicol Trietilcitrato polietilenoglicol Trietilcitrato polietilenoglicol Trietilcitrato polietilenoglicol e e e Trietilcitrato polietilenoglicol e Filmes de média permeabilidade. Não é necessário 7.1.2 Polímeros derivados da celulose A celulose é um polímero natural linear, composta por unidades glicosídicas, as quais se encontram unidas por ligação β (1 → 4). Os anéis glicosídicos apresentam sítios reativos: uma hidroxila primária em C6 e duas hidroxilas secundárias em C2 e C3. Os derivados da celulose são obtidos por substituições nestas posições. A introdução do grupamento metila origina a metilcelulose (MC); a reação com o cloroacetato de sódio fornece a CMC-Na; a hidroxietilcelulose (HEC) é obtida pela reação da celulose com o óxido de etileno. Além dos éteres derivados da celulose podem, também, ser obtidos, através de reações adequadas, ésteres de celulose. As substituições feitas no polímero de origem fornecem derivados com características mais adequadas ao que se pretende. Por exemplo, controlando-se o peso molecular do grupo substituinte, pode-se obter éteres de celulose com diferentes graus de viscosidade. O controle no grau de substituição, isto é, no número de grupos hidroxílicos substituídos, pode fornecer éteres de celulose com diferentes características de solubilidade em água ou outros solventes de uso farmacêutico. Os derivados da celulose compreendem uma série de polímeros solúveis em água e/ou solventes orgânicos. Podem ser empregados nas formulações como agentes espessantes, suspensores, protetores, aglutinantes, formadores de filmes para revestimento ou como formadores de matrizes. Como principais exemplos de polímeros derivados da celulose utilizados como formadores de matrizes hidrofílicas temos a metilcelulose (MC), hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), acetoftalato de celulose (CAP) e a carboximetilcelulose sódica (CMC-Na). CH2OR' OH O OH O OH O O OH CH2OR O Fórmula estrutural das unidades de repetição que dão origem aos polímeros derivados da celulose. Principais polímeros derivados da celulose. Polímero Metilcelulose Hidroxipropilmetilcelulose Etilcelulose Hidroxipropilcelulose Hidroxietilcelulose Carboximetilcelulose sódica Substituinte R' H CH3 H CH2CH(OH)CH3 CH2CH2OH OCH2CH2OONa Substituinte R CH3 CH2CH(OH)CH3 CH2CH3 CH2CH(OH)CH3 CH2CH2OH OCH2CH2OONa 8. Principais excipientes farmacotécnicos empregados na manipulação de formas farmacêuticas magistrais Para fins didáticos, os excipientes encontram-se agrupados de um modo racional. Todavia, deve-se observar que um mesmo excipiente pode ser empregado em diferentes formas farmacêuticas, exercendo funções distintas, de acordo com a concentração empregada e o tipo de preparação. 8.1 Polímeros derivados da celulose empregados agentes espessantes e gelificantes:  8.1.1 Hidroxietilcelulose (Natrosol , Cellosize®) Descrição: é um éter de celulose parcialmente substituído, não-iônico e hidrossolúvel. São  sinônimos: Cellosize , hidroxietiléter de celulose, HEC. É um pó higroscópico, inodoro e insípido, que apresenta cor branca ou ligeiramente amarelada. Devido a sua natureza nãoiônica, o mecanismo de liberação de matrizes preparadas com HEC é independente do pH. Encontra-se disponível no mercado com diferentes viscosidades. Propriedades: solução aquosa a 1%p/v possui pH entre 5,5 e 8,5. Possui PF compreendido entre 135 e 140°C. Empregos: pode ser empregada como agente espessante para preparações oftálmicas e tópicas, como ligante ou agente de revestimento para FF sólidas. Sua concentração na preparação vai depender do solvente empregado, do PM e do grau de viscosidade. Solubilidade: solúvel em água (quente ou fria), forma solução clara e homogênea. Praticamente insolúvel em acetona, etanol, éter e outros solventes orgânicos. Em alguns solventes polares, como os glicóis, pode ser parcialmente solúvel ou sofrer intumescimento. Estabilidade e estocagem: embora seja higroscópico, caracteriza-se por ser um pó estável. Deve ser estocado em ambiente isento de umidade e calor e em recipiente hermeticamente fechado. Incompatibilidades: insolúvel em vários solventes orgânicos. Alguns sais, de acordo com a concentração das soluções, podem precipitar na presença de HEC: carbonato de Na, sulfato de Al, sulfato de Na, etc. É incompatível, também, com alguns compostos hidrossolúveis: gelatina, MC, PVA e amido. Segurança: material não tóxico e não irritante. Incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso, primariamente, em formulações oftálmicas e tópicas. Ainda, pode ser empregada na preparação de xaropes e comprimidos. Devido ao elevado nível residual de etilenoglicol empregado para sua preparação, seu uso em medicamentos parenterais e em produtos alimentícios, não é permitido. Sugestões de formulações  Gel de Natrosol ⇒ é o gel de maior interesse para veiculação de ativos em dermatologia. Apresenta caráter não iônico sendo solúvel em água quente ou fria. Indicado para a incorporação de fármacos que provoquem abaixamento do pH final da formulação como, por exemplo, ácido glicólico. Forma filme não oclusivo e de fácil remoção com água. Gel aquoso de Hidroxietilcelulose (Gel não-iônico) Hidroxietilcelulose...........................................1,0 – 2,2 – 3% Metilparabeno..................................................0,2% Imidazolidinil uréia (Germall 115)..................0,1% Água deionizada qsp 100% Gel Hidroalcoólico de Hidroxietilcelulose (Natrosol) Hidroxietilcelulose (Natrosol).........................1,75% Álcool etílico absoluto......................................30% Água destilada qsp 100% Procedimento de preparo: 1. Misturar o álcool e a água destilada. 2. Agitar a mistura anterior com agitador mecânico com hélice cerreada para para preparação de géis. 3. Não aquecer. 4. Polvilhe aos poucos a hidroxietilcelulose sobre o turbilhão formado pela agitação e deixar agitar até completa dispersão e hidratação do polímero. Cubra o béquer com filme plástico para evitar a evaporação do álcool. Nota: A hidroxietilcelulose é insolúvel na maioria dos solvente orgânicos. O tempo de hidratação varia de 4 a 25 minutos. Nota: A presença de álcool em concentrações acima de 15% funciona como preservante, não sendo necessário a adição de outros conservantes.  8.1.2 Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel ) Descrição: é um derivado polimérico - éter de celulose - não iônico. É isento de cor, odor e   sabor. Pode ser encontrada sob diversos nomes comerciais tais como, Culminal , Methocel ,   Metolose , Pharmacoat e MPHC, disponíveis em vários pesos moleculares e, capazes de formar dispersões aquosas com diferentes graus de viscosidade. Apresenta-se sob a forma de pó granular branco ou ligeiramente amarelado. É insípido e inodoro. Propriedades: solução aquosa a 1%p/p apresenta pH entre 5,5 e 8,0. Possui PF compreendido entre 190 e 200°C. A temperatura de transição de fase encontra-se entre 170 e 180°C. Empregos: pode ser usada em preparações orais e tópicas. Nas FF orais, pode ser utilizada como agente ligante, agente de revestimento ou como substância formadora de matriz. Na concentração de 2 a 5%p/p pose ser usada como ligante nos processos de granulação a seco e a úmido. Dependendo do grau de viscosidade, concentrações entre 2 e 10%p/p podem ser usadas na preparação de soluções para revestimento (film coated). Usada, também, como agente suspensor e de viscosidade em formulações oftálmicas. Ainda, como emulsificante, suspensor e estabilizante em géis tópicos e pomadas, inibindo a sedimentação e prevenindo coalescência e aglomeração de partículas. Solubilidade: solúvel em água fria, formando solução viscosa coloidal. Praticamente insolúvel em clorofórmio, etanol (95%) e éter. Estabilidade e estocagem: pó estável, embora higroscópico. Soluções são estáveis em pH compreendido entre 3 e 11. Elevação da temperatura reduz a viscosidade. Soluções aquosas são suscetíveis à contaminação microbiana. Deve ser estocado em ambiente isento de umidade e calor e em recipiente hermeticamente fechado. Pode ser empregada concomitantemente com cloreto de benzalcônio em soluções oftálmicas. Incompatibilidades: incompatíveis com alguns agentes oxidantes. Devido à sua natureza não iônica, pode precipitar na presença de íons orgânicos e metálicos. Segurança: material não tóxico e não irritante. Incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso em formulações oftálmicas, cápsulas orais, comprimidos, suspensões, xaropes e preparações tópicas e vaginais. Sugestão de formulação Gel de Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, Methocel F4 M Premium) HPMC......................................................................4% EDTA-Na2................................................................0,1% Propilenoglicol ou dipropilenoglicol..........................5% Propilparabeno.........................................................0,1% Metilparabeno..........................................................0,15% Imidazolidinil uréia (Germall 115)...........................0,5% Água deionizada qsp 100% Nota:O Germall 115 deve ser aditivado a frio ou em temperaturas menores que 60o C. Gel hidroalcoólico de Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) HPMC......................................................................2- 4% Álcool etílico ou isopropílico.....................................30 – 70% Glicerina ou propileno glicol.....................................10% Água deionizada qsp 100% Nota: A presença de álcool em concentrações acima de 15% funciona como preservante, não sendo necessário a adição de outros conservantes.  8.1.3 Metilcelulose (Methocel ) Descrição: derivado da celulose isento de cor, odor e sabor. Pode ser encontrada sob    diversos nomes comerciais tais como, Celacol , Methocel , Culminal MC . Apresenta-se sob a forma grânulos ou pó amarelo-esbranquiçado. É insípido e inodoro. Dispersões aquosas são neutras. Pode ser empregada em formulações cujo pH compreende-se entre 2 e 11, sem sofrer variação significante na viscosidade. Intumesce em água, produzindo solução viscosa, coloidal e clara ou opalescente. Propriedades: solução aquosa a 1%p/v apresenta pH entre 5,5 e 8,0. Possui PF entre 280 e 300°C. Empregos: pode ser usada em preparações orais e tópicas. Diluente de preparações laxativas (5 - 30%); cremes, géis e pomadas (1 - 5%); agente emulsificante (1 - 5%); preparações oftálmicas (0,5 - 1,0%); agente formador de matriz para liberação sustentada (5 - 75%); ligante (2 - 6%); agente de revestimento (0,5 - 5%); desintegrante (2 - 10%). Solubilidade: solúvel em água fria, formando solução viscosa coloidal. Praticamente insolúvel em clorofórmio, etanol (95%) e éter. Estabilidade e estocagem: pó estável e ligeiramente higroscópico. Soluções são estáveis em pH compreendido entre 3 e 11. Elevação da temperatura reduz a viscosidade. Soluções aquosas são suscetíveis à contaminação microbiana. Deve ser estocado em ambiente isento de umidade e calor e em recipiente hermeticamente fechado. Incompatibilidades: incompatível com nitrato de prata, metilparabenos, propilparabenos, butilparabenos, cloreto de cetilpiridíneo, clorocresol, cloreto de mercúrio, ácido paraminobenzóico, ácido tânico e resorcinol, dentre outros. Sais de ácidos minerais, particularmente, polibásicos, fenóis e taninos, podem coagular soluções de MC. Pode precipitar na presença de concentrações elevadas de eletrólitos. Ainda, pode complexar a tetracaína. Segurança: material não tóxico, não alergênico e não irritante. Após administração oral, não é digerida ou absorvida, sendo não calórica. Em grandes quantidades pode causar flatulência e distensão gastrintestinal. Pode agravar casos de doenças gastrintestinais. Obstrução esofágica pode ocorrer na presença de pouca quantidade de líquido. Incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso em formulações de comprimidos, pastilhas, preparações oftálmicas, cápsulas, injetáveis IM, suspensões, preparações tópicas e vaginais. Sugestão de formulação Formulações a base de metilcelulose de 1 a 5% podem ser utilizadas na preparação de xaropes, originando um veículo adequado para preparações orais líquidas. Podem ser adicionados conservantes, tais como benzoato de sódio ou sorbato de potássio (200mg/100mL de xarope). A inclusão de solução de MC em xaropes simples pode originar um excelente veículo para incorporação de fármacos destinados ao uso pediátrico. Solução de metilcelulose 1 a 5% MC 1500cP 1% 2% 3% 4% 5% 1g 2g 3g 4g 5g qs 100mL qs 100mL qs 100mL qs 100mL qs 100mL Água puruficada Veículo oral líquido contendo metilcelulose 1% Solução MC 1% 50mL Glicerina 3mL Xarope flavorizado qs 100mL Benzoato de sódio ou sorbato de potássio 200mg Gel de Metilcelulose Metilcelulose 1500cps..............................................5% Imidazolidinil uréia (Germall 115)..................0,1% Sorbato de potássio.........................................0,1% Água deionizada qsp 100% 8.1.4 Carboximetilcelulose sódica (CMC-Na): Descrição: apresenta-se sob a forma de pó ou grânulo branco ou ligeiramente amarelado. É inodoro, com leve sabor de papel. Polímero aniônico, quase nunca empregado na obtenção de gel para veiculação de ativos dermatológicos. Mais utilizada para preparação de gel oral e como agente suspensor. Pode ser usado como excipiente na manipulação de pós, aumentando o tempo de desintegração de cápsulas e comprimidos, retardando a liberação do fármaco. Propriedades: possui PF em torno de 227°C e pKa de 4,30. Solução 1% p/v possui pH entre 6 e 8. Empregos: agente emulsificante (0,25 - 1%); agente gelificante (4 - 6%); soluções orais (0,1 - 1%); aglutinante (1 - 6%). Solubilidade: praticamente insolúvel em acetona, etanol éter e tolueno. Facilmente dispersível em água quente, formando soluções claras e coloidais. Estabilidade e estocagem: pó estável e ligeiramente higroscópico. Na presença de umidade podem absorver cerca de 50% de água. Solução aquosa é estável em pH entre 2 e 10, apresentando estabilidade máxima, geralmente entre 7 e 9. Deve ser acondicionada em local seco e livre de umidade. Incompatibilidades: incompatível com goma xantana, ácidos fortes, sais de cálcio e outros metais como alumínio, mercúrio e zinco. Pode complexar alguns fármacos, retardando demasiadamente sua liberação a partir de FFS. Segurança: incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso em cremes dentais, injetáveis IM, SC, intra-articular, intrasinovial, cápsulas orais, soluções, suspensões, xaropes, comprimidos, preparações vaginais e tópicas. Material não tóxico e não irritante. Sugestão de formulação Xarope dietético (para diabéticos) CMC-Na 2,00% Nipagin 0,15% Sacarina 0,10% Ciclamato 0,05% Água destilada qsp 100,00mL Base para creme dental não abrasivo CMC-Na 0,1500g Sorbato de potássio 0,2000g Sorbitol 70% 17,0000g Dióxido de titânio comum 1,0000g Glicerina bidestilada 35,0000g Sílica pirogênica 8,0000g LSS pó 1,0000g Flavoriznte 1,0000g Água desmineralizada qsp 100,0000g Gel de Carboximetilcelulose sódica Carboximetilcelulose sódica .............. 5,0% Metilparabeno .................................... 0,15% Glicerina ............................................ 10% Água destilada qsp 100g 8.1.5 Hidroxipropilcelulose (HPC, Klucel) A hidroxipropilcelulose forma géis não iônicos. Possui propriedades emulsificantes, sendo solúvel em água fria, solúvel em álcool, insolúvel em água quente. É um polímero ideal para o preparo de géis que empregam um alto teor alcoólico para solubilização de determinados ativos (ex. ácido azeláico, ibuprofeno, etc). Incompatibilidades: derivados fenólicos tais como metilparabeno, propilparabeno. Altas concentrações de sais inorgânicos. Géis de HPC são estáveis na faixa de pH compreendida entre 6 a 8. Gel hidroalcoólico de Hidroxipropilcelulose (HPC, Klucel HF) Hidroxipropilcelulose (1500 cps)..............................2% Propileno glicol.........................................................5% Álcool etílico 70% qsp 100% Nota: A presença de álcool em concentrações acima de 15% funciona como preservante, não sendo necessário a adição de outros conservantes. Gel aquoso com Hidroxipropilcelulose (HPC, Klucel HF) Hidroxipropilcelulose (1500 cps)..............................2% Glicerina...................................................................30% Metilparabeno..........................................................0,15% Propilparabeno.........................................................0,05% Água deionizada qsp 100% 8.2 Polímeros derivados dos ácidos acrílico e metacrílico empregados como agentes gelificantes Carbômeros: São polímeros sintéticos do ácido acrílico combinado, através de ligações cruzadas, com alilsacarose ou alil-éteres de pentaeritrol. Apresentam alto peso molecular (de 500.000 a alguns bilhões de daltons). Consistem de cerca de 56 a 68% de grupos carboxilas. As resinas de carbopol são os agentes gelificantes mais comumente utilizados na farmácia magistral. Existem vários tipos de resinas de carbopol, sendo importante a escolha correta para alcançar o atributo desejado. Formam géis aniônicos. Incompatibilidades: Os carbopóis são incompatíveis com resorcinol, fenol, polímeros catiônicos, ácidos fortes e altas concentrações de eletrólitos. Traços de ferro e outros metais de transição podem catalíticamente degradar as dispersões de carbopol. Estabilidade dos géis de carbopol: varia de acordo como tipo de carbopol. A faixa de pH para a máxima viscosidade situa-se entre 6 e 11. Concentrações usuais: 0,5 – 2,0 % (a faixa de concentração usual pode variar conforme o tipo de carbômero). Carbopol 934: Fraca tolerância iônica, produz géis turvos, porém oferece boa estabilidade e viscosidade alta em emulsões e suspensões. Produz géis de alta viscosidade. Carbopol 934P (grau farmacêutico): É o carbopol de grau farmacêutico, que apresenta um conteúdo de benzeno residual baixo limitado a 0,1%. É empregado como espessante, agente suspensor e emulsificante, tanto em formulações orais como nas de uso tópico. É empregado como formador de matriz coloidal em formas farmacêuticas sólidas de liberação controlada. Os carbômeros sem a designação "P" não devem ser utilizados em preparações de uso interno. Carbopol 940: É o preferido por produzir géis cristalinos, brilhantes aquosos ou hidroalcoólicos. É o de maior efeito espessante, dentre as resinas de carbopol. Possui fraca tolerância a eletrólitos. Somente pode ser empregado em preparações tópicas. Carbopol 941 Proporciona emulsões permanentes e suspensões em baixas viscosidades. Os géis obtidos apresentam excelente limpidez. Apresentam melhor desempenho em sistemas iônicos do que os outros carbopóis. Proporcionam maior viscosidade que as resinas 934 e 940. Carbopol Ultrez Apresenta a flexibilidade na formulação e espessamento semelhante aos outros carbopóis. No entanto, apresenta propriedades de dispersão superiores aos outros. O preparo do gel com o Carbopol Ultrez é mais fácil e rápido, pois a sua resina dispersa-se facilmente, economizando tempo. É utilizado no preparo de géis e emulsões. Concentração usual: 0,5%. Carbopol ETD 2020 Carbopol de fácil dispersão em água, menos susceptíveis à formação de grumos. Utilizado para obtenção de géis aquosos e estabilizantes de emulsões o/a. Concentração usual 0,5%. Carbopol AQUA SF-1 Utilizado como espessante em produtos de higiene pessoal tais como: shampoos, géis para banho, sabonetes líquidos, produtos de limpeza facial e esfoliantes. É compatível com surfactantes e são estáveis em pH baixo, podendo ser empregados até mesmo em formulações contendo ác. salicílico. As preparações contendo o Carbopol AQUA SF-1 devem ser preferencialmente neutralizadas na faixa de pH entre 6,2 a 6,6. Concentrações usuais: 5 a 23%. Carbopol 980 e Cabopol 974 Novos carbopóis desenvolvidos para substituir o Carbopol 940 e o Carbopol 934, respectivamente. Estes novos carbopóis não são polimerizados em benzeno, substância com potencial cancerígeno proibida em alguns países. Nota: A resina de carbopol, quando dispersa em água, umecta e forma uma dispersão aquosa (resina/água) com valor de pH na faixa de 2,8 - 3,2. Neste estado pré-dissolvido a molécula de carbopol está extremamente enrolada e sua capacidade espessante é limitada. Para obter o espessamento é necessário a neutralização com bases inorgânicas, como o hidróxido de sódio ou aminas de baixo peso molecular (ex.: trietanolamina, aminometilpropanol). Ao acrescentar trietanolamina ou hidróxido de sódio, o polímero (carbopol) “estica”, devido a neutralização dos grupos carboxilas presentes no polímero . O máximo de viscosidade e transparência no gel de carbopol é conseguido com o pH 7, mais aceitável viscosidade e transparência começa no pH 4,5 a 5 e se estende ao pH 11. Quantidade de neutralizante a ser acrescentada em um gel de carbopol: • Trietanolamina: a mesma quantidade do carbopol •  Aminometilpropanol (AMP -95):de 70-80% da quantidade de carbopol. • Hidróxido de sódio: cerca da terça parte da quantidade de carbopol adicionada Pemulen® São polímeros ácidos poliacrílicos de alto peso molecular. Apresentam propriedades emulsificantes o/a e gelificantes. Apresentam excelente estabilidade e compatibilidade com a pele e baixa irritabilidade. Apresentam estabilidade na faixa de pH entre 4,0 e 8,0. Existem dois tipos de Pemulen, o Pemulen TR-1 e o Pemulen TR-2. A seleção do tipo de Pemulen a ser utilizado depende da viscosidade desejada ou da quantidade de óleo a ser emulsificada. O Pemulen TR-2 tem um maior poder emulsificante de óleos que o Pemulem TR-1, porém suas preparações ficam menos viscosas. O Pemulen TR-1 apresenta viscosidade relativa média, emulsificando até 20% de óleo. O Pemulen TR-2 apresenta viscosidade relativa baixa, podendo emulsificar até 50% de óleo em concentrações usuais. Para o preparos de géis o Pemulen TR-1 é o mais apropriado. Para formar géis com o Pemulen é necessário neutralizá-lo na faixa de 4,0 a 8,0 com trietanolamina, aminometil propanol (AMP-95) ou hidróxido de sódio. O Gel com Pemulen constitui em um veículo ideal para incorporação e dispersão de filtros solares facilando sua dispersão uniforme e permanência na superfície da pele. Formam géis aniônicos. Concentrações usuais: Pemulen TR-1(0,2 – 0,4%); Pemulen TR-2 (0,15 – 0,3%). Incompatibilidades: altas concentrações de eletrólitos. Sugestão de formulações  Gel de Carbopol 940 - 2%  Carbopol 940 2,00% EDTA Na2 0,10% NaOH (solução a 10%) 0,6% ou q.s.p. pH 7,0 Dipropilenoglicol 3,00% Metilparabeno 0,10% Propilparabeno 0,05% Imidazolidinil uréia 0,30% Água desmineralizada q.s.p. 100,0% Gel de Pemulen 1% Ingredientes Diestearato de Metilglicose PEG 20 EDTA-Na2 Metilparabeno Propilparabeno Água deionizada qsp Imidazolidiniluréia Polímeros cruzados alquil acrilato C10-30 Nome comercial Glucam E 20 ............. Nipagim Nipazol ..................... Germall 115 Pemulen TR1 Conc. (%)p/p 1,5 0,05 0,15 0,1 100 0,1 1 Procedimento de preparo: 1. Dissolver o metilparabeno e o propilparabeno no propilenoglicol. 2. Solubilizar o EDTA e o Glucam na Água. 3. Misturar 1 em 2. 4. Aquecer a 70 – 75ºC . 5. Adicionar o Pemulem aos poucos, com agitação em 4000 rpm (hélice serrilhada), até completa homogeneização (agitar cerca de 1 hora com a hélice no fundo do recipiente). 6. Resfriar a 40 ºC e adicionar o Germall previamente diluído em pequena quantidade de água. Misturar. 7. Deixar em repouso por 24 horas.para desincorporação do ar. 8. Ajustar o pH para 6,5 a 7,0 com trietanolamina. Nota:Veículo ideal para produtos que contenham filtros solares. Características: Gel transparente. Base para emulsão solar  • Pemulen TR-2 3,00% Dipropilenoglicol 30,00%  2,00%  1,00% Nipagin Nipasol Água desmineralizada • 64,00% Polímero emulsionante aniônico. A base é indicada para preparação de. cremes e loções O/A destinadas à incorporação de filtros protetores solares. Geralmente utilizada a 10%. Emulsão protetora solar FPS 25  Base Pemulen TR-2 10,00% Cetiol 5,00% BHT 0,05% Escalol 557* 7,50% Escalol 587** 5,00% Escalol 597*** 4,00% Benzofenona 3**** 4,00% Álcool cetoestearílico 0,20% Copolímero de PVP 1,00% EDTA-Na2 0,10% NaOH (solução a 10%) 0,80% Ciclometicona 2,00% Imidazolidinil uréia (solução 50%) 0,60% Fragrância 0,10% Água desmineralizada q.s.p. 100,0% * p-metoxicinamato de octila: UVB; λ = 289/311nm. **salicilato de octila: UVB; λ = 307/310nm. ***octocrileno: UVA/UVB; λ = 303nm. ****benzofenona 3: UVA/UVB; λ = 288/325/329nm. 8.3. Principais excipientes para pomadas 8.3.1.Vaselina sólida (Petrolato ou gel de petrolato) A vaselina é constituída por uma mistura de hidrocarbonetos da série parafínica e oleofínica. A vaselina é untuosa e destituída de cheiro ou sabor. Funde-se entre 38 a 60ºC. Sua coloração varia de acordo com o grau de purificação variando de de uma coloração amarelada (nesse caso é chamada de vaselina amarela) a branca (vaselina branca). A vaselina branca está associada a uma menor incidência de reações de hipersensibilidade, sendo a preferida para o uso farmacêutico ou cosmético. A vaselina é a base emoliente de pomadas mais utilizada em formulações farmacêuticas, sendo pouco absorvida pela pele. Concentrações usuais: Pomadas : até 100%; Emoliente em cremes: 10-30% . Incompatibilidades: A vaselina é um excipiente inerte com poucas incompatibilidades, exceção se faz com o bálsamo do peru que forma 2 camadas quando adicionado à vaselina. Estabilidade: a vaselina é um material estável e inerte. A maioria dos problemas de estabilidade está ligado à presença de pequenas quantidades de impurezas. Com a exposição à luz estas impurezas podem ser oxidadas e produzir uma alteração indesejável na cor e no odor da vaselida. A oxidação pode ser evitada com adição de antioxidantes adequados tais como o BHT, BHA ou o alfa-tocoferol. A vaselina não deve ser aquecida por períodos prolongados em temperaturas acima de 70oC. Podendo, no entanto ser esterilizada por calor seco. Armazenamento e conservação: recipiente bem vedado, protegido da luz, em local fresco e seco. 8.3.2.Parafina sólida (Parafina, Parafina dura) A parafina é uma mistura purificada de hidrocarbonetos saturados sólidos obtido do petróleo. A parafina é utilizada principalmente em formulações farmacêuticas de uso tópico como um componente de cremes e pomadas. Em pomadas, ela pode ser utilizada para elevar o ponto de fusão da formulação e para aumentar sua dureza e consistência. A parafina é inodora e sem sabor sendo incolor, translucente ou branca. Apresenta o ponto de fusão entre 50 - 72oC. Concentração usual: 2 - 5 % (agente de consistência em pomadas). Estabilidade: estável, embora repetidas fusões possam alterar suas propriedades físicas. Armazenamento e conservação:em recipiente bem vedado e armazenado em temperaturas não excedente a 40oC.  8.3.3. Gel de Petrolato-Polietileno - Plastibase (Unigel - Chemyunion) Trata-se de uma combinação de vaselina líquida e parafina aquecida com polietileno e resfriada em condições especiais. É uma base para pomadas e géis oleosos translúcidos, a qual destina-se para incorporar princípios ativos lipossolúveis e hidrossolúveis. Não possui o odor e o aspecto indesejável das pomadas tais como as pomadas à base de lanovaselina. Sofrem pouca influência da temperatura mantendo sua consistência mesmo em altas temperaturas. Possui facilidade de incorporação (viabiliza a adição de princípios ativos, tanto na forma sólida como na forma líquida). Pode ser utilizada como único excipiente da fórmula ou como aditivo em pomadas oleosas (ex.lanovaselina). O gel de petrolato-polietileno proporciona à pomada maior brilho e melhor espalhamento, minimizando o odor original e a probabilidade de irritação cutânea. Em testes realizados de irritação ocular e dérmica, o gel de petrolato-polietileno provou não ser irritante, sendo ideal para aplicação em produtos infantis, em produtos para peles sensíveis e em pomadas oftálmicas. A. Relação de alguns fármacos que podem ser incorporados no Gel de Petrolato-polietileno: • Alantoína • Bacitracina • Cetoconazol • Cloranfenicol • Econazol • Heparina • Nistatina • Nitratos • Nitrofurazona • Óxido de zinco • Sulfato de Gentamicina • Sulfato de Neomicina • Tetraciclina • Triancinolona O gel de petrolato-polietileno é também utilizado no preparo de orabase (veículo para administração de medicamentos na mucosa oral). Formulação: Sugestão de Pomada orabase Fase aquosa*..................................................60 % Gel de Petrolato-Polietileno.............................40 % Procedimento: Adicionar os ativos de acordo com a prescrição médica. Caso sejam hidrossolúveis, incorporá-los na fase aquosa, em seguida adicione o gel de petrolato-polietileno. Caso sejam lipossolúveis ou miscíveis em óleo, incorporá-los no gel de petrolato-polietileno, adicionando em seguida a fase aquosa. *Fase aquosa Pectina............................................................10% CMC(média viscosidade)................................0,5% Gelatina...........................................................0,5% Metilparabeno..................................................0,15% Água destilada qsp 100% Procedimento de preparo: Aqueça a água à fervura, dissolva o metilparabeno, pulverize o CMC sobre a solução, misturando e conservando o aquecimento, misture a gelatina e por último adicione a pectina aos poucos, deixe esfriar. Conserve em geladeira. 8.3.4.Lanolina (lanolina anidra, lanolina refinada, suarda, Adeps lana) A lanolina é extraída da lã de carneiro, sendo em seguida purificada. A lanolina anidra é a mais utilizada em formulações farmacêuticas e cosméticas e deve conter no máximo 0,25% de água. A lanolina possui propriedades emulgentes A/O, incorporando apreciável quantidade de água (cerca de 2 vezes o seu peso). Apresenta o ponto de fusão de 38 44oC. Quando adicionada em pomadas, otimiza a penetração cutânea, facilitando a absorção de fármacos. Os inconvenientes do uso de lanolina estão relacionados à sua cor, ao cheiro desagradável*, persistente e difícil de mascarar, além da possibilidade de provocar alergias e ser pouco manejável, dada sua elevada viscosidade. A alergia atribuída ao uso de lanolina, pode ser causada pela presença de álcoois graxos livres. Entretanto, a hipersensibilidade é relativa incomum, estimada em torno de 5 casos por milhão. Outra desvantagem da lanolina é a sua tendência a rancificar quando exposta a luz, ar ou umidade por longos períodos. A lanolina é miscível com vaselina, sendo sempre recomendada quando se deseja incorporar produtos hidrófilos em vaselina ou na preparação de pomada não oclusiva. A lanolina pode ser esterilizada por calor seco a 150oC durante 1 hora. Concentração usual: Na pomada simples, a lanolina é empregada na concentração de 30%. Incompatibilidades: A lanolina pode conter alguns pró-oxidantes que podem afetar a estabilidade de determinados fármacos. É conveniente a adição do BHT (antioxidante) na concentração de 0,02% na pomada de lanovaselina. Conservação e armazenamento: armazer em recipientes hermeticamente fechados, protegido da luz, em local fresco, seco em uma temperatura inferior a 25oC. * A lanolina quando utilizada em concentrações de 5 a 25% como constituinte de outras bases, tem o seu odor não é objetável. A. Pomada de Lanovaselina (Pomada simples) Lanolina....................... 30% BHT............................ 0,02% Vaselina sólida qsp 100% Procedimento de preparo: Passo 1: Pesar os componentes. Passo 2: Solubilizar o BHT em qs de vaselina líquida. Passo 3: Misturar os componentes, num gral com um pistilo ou em uma placa de vidro com uma espátula. 8.3.5.Lanolina hidratada A lanolina hidratada é amplamente utilizada em preparações tópicas farmacêuticas e cosméticas, com aplicações similares à lanolina (lanolina anidra). É empregada como agente emulsificante em cremes tipo a/o e em pomadas. A lanolina hidratada é uma mistura de lanolina e 25% (p/p) de água. Comparativamente à lanolina anidra, a lanolina hidratada incorpora mais água. A lanolina hidratada é untuosa e apresenta coloração amarelada, odor característico. Apresenta o ponto de fusão de 38-44oC. Concentração usual, estabilidade, conservação e armazenamento são idênticos a da lanolina hidratada. 8.3.6.Polietilenoglicóis (PEG 400, PEG 600, PEG 3350, PEG 4000)   Também são conhecidos com o nome comercial de Carbowax ou Macrogol , são formados de uma série de polímeros resultantes da condensação de óxido de etileno e água. Os polietilenoglicóis sem apresentam em consistências diversificadas, variando de líquidos viscosos a sólidos tipo ceras. A consistência aumenta com o aumento do peso molecular. Aqueles com PM de 200 a 600 se apresentam como líquidos viscosos, enquanto aqueles com PM acima de 1000 se apresentam na forma sólida (ceras). São empregados como bases para pomadas, plastificantes, solventes, base para supositório e também como lubrificantes de cápsulas e comprimidos. Os polietilenoglicóis sólidos são geralmente empregados no preparo de pomadas cuja consistência pode ser ajustada com a adição de polietilenoglicóis líquidos. Polietilenoglicóis são substâncias que apresentam características tipicamente hidrófilas. São excelentes emulsivos de óleo em água, pois apresentam atividade sobre a tensão superficial. A pomada PEG pode causar ardência, principalmente quando aplicada em mucosas. Reações de hipersensibilidade a polietilenoglicóis já foram relatadas. É contra-indicado o uso de pomadas a base de polietilenoglicóis em pacientes com queimaduras extensas, pois os mesmos são hiperosmóticos. Faixa de fusão de alguns PEGs sólidos: PEG PEG 1000 PEG 1500 PEG 4000 PEG 6000 Incompatibilidades: Faixa de fusão 37-40 oC 44-48 oC 50-58 oC 55-63 oC Mostram-se incompatíveis com numerosas substâncias que freqüentemente reagem com eles pelas funções alcoólicas primárias. Penicilinas, bacitracina e cloranfenicol têm suas atividades antimicrobianas reduzidas pelo PEG. O ácido salicílico, o fenol, o resorcinol, os barbitúricos e os taninos são incompatíveis com os PEG. Bases de PEG não acomodam grandes quantidades de água, amolecendo. Sugestão de formulação Pomada PEG PEG 400 (carbowax 400).................................. 33,33% PEG 4000 (carbowax 4000)............................... 33,33% Propilenoglicol.................................................. 33,33% Procedimento de preparo: Fundir os componentes em banho-maria, na temperatura em torno de 65 oC. 8.4. Agentes emulsificantes Os agentes emulsificantes auxiliam na produção de uma dispersão estável, pela redução da tensão interfacial e consequente manutenção da separação das gotículas dispersas, através da formação de uma barreira interfacial. Os agentes emulsificantes mais eficientes são também agentes tensioativos. Os agentes emulsificantes (tensioativos) têm grupamento polar (hidrofílico) que é orientado em direção a água e grupamento apolar (lipofílico) que está direcionado ao óleo. O tipo de emulsão é determinado pela solubilidade do agente emulsificante: Se o agente emulsificante é mais solúvel em água (hidrofílico), então a água será a fase contínua, consequentemente se formará uma emulsão do tipo o/a . Se o agente emulsificante é mais solúvel em óleo (lipofílico), então o óleo será a fase contínua, consequentemente se formará uma emulsão do tipo a/o. Se uma substância é adicionada na formulação de uma emulsão e altera a solubilidade do agente emulsificante, o equilíbrio pode ser alterado e a emulsão poderá mudar de tipo. A esta alteração denominamos inversão de fase. Escolha do Agente Emulsificante: A escolha do agente emulsificante é determinada pelos ingredientes ativos e pela utilização do produto. Agentes emulsificantes de ocorrência natural: A.Polissacarídeos: goma arábica (melhor emulsificante para emulsões orais o/a), goma adraganta (aumenta a viscosidade da emulsão, prevenindo a cremagem) e outros como o amido, a pectina e a carragena são utilizados para estabilizar a emulsão. B. Polissacarídeos semi-sintéticos: carboximetilcelulose e metilcelulose de baixo grau de viscosidade formam emulsões o/a. C. Substâncias contendo esteróis: atuam como agentes emulsificantes a/o (ex.: cera de abelha, lanolina e álcoois de lanolina). 8.5. Surfactantes: Contêm regiões hidrofílicas e lipofílicas na molécula. 8.6. Surfactantes Aniônicos: São sais orgânicos que em água, possuem ação tensioativa aniônica. São amplamente empregados em emulsões para uso externo como emulsificante o/a . São incompatíveis com alguns cátions inorgânicos e com um amplo número de cátions orgânicos , como a cetrimida. Eles precisam estar na forma ionizada para serem efetivos; as emulsões preparadas com tensioativos aniônicos são geralmente estáveis em pH alcalino. Exemplos: Estearato de Sódio (o/a), Oleato de Cálcio (a/o), Trietanolamina (o/a), Lauril Sulfato de Sódio (o/a). 8.7. Surfactantes Catiônicos: São normalmente quaternários de amônio, têm um cátion tensioativo. São utilizados na preparação de emulsões o/a para uso externo e precisam estar ionizados para serem efetivos. As emulsões formadas por surfactantes catiônicos são geralmente estáveis em pH ácido. Os surfactantes catiônicos apresentam também ação antimicrobiana. Exemplos: Cetrimida, cloreto de benzalcônio. 8.8. Surfactantes não-iônicos: São substâncias sintéticas e representam o mais numeroso grupo entre os surfactantes. São empregados para preparação tanto de emulsões o/a como de emulsões a/o para uso externo e interno. Os surfactantes não-iônicos são compatíveis com substâncias aniônicas e catiônicas são muito resistentes a mudanças de pH. O tipo de emulsão formada depende do equilíbrio entre os grupos hidrofílicos e lipofílicos, o HLB (hydrophilic-lipophilic balance). Exemplos: Glicóis, Ésteres de Glicerol, Polissorbatos (Tweens), Ésteres de Sorbitano, Éteres e Ésteres de PEG, Álcoois Graxos Superiores e Álcoois Polivinilicos. O equilíbrio hidrófilo-lipófilo de um emulsificante ou E.H.L. é um sistema de classificação. Neste sistema são dados aos emulsificantes, designações numéricas normalmente entre 1 e 20, dependendo da força das porções hidrofílica e lipofílica da molécula. Caso o valor do EHL seja baixo, o número de grupos hidrofílicos no surfactante é pequeno, significando que ele é mais lipofílico (lipossolúvel) que hidrofílico (hidrossolúvel). Em contrapartida, caso o valor do EHL seja alto, significará que há um grande número de grupos hidrofílicos na molécula e consequentemente o surfactante será mais hidrofílico (hidrossolúvel) do que lipossolúvel. Nome químico Goma arábica (acácia) Sesquioleato de sorbitano Lauril éter de polioxietileno Monoestearato de glicerila Metilcelulose Monoestearato de polioxietileno Monoestearato de polioxietileno Estearato polioxil 40 Monoleato de polioxietileno Monolaurato de polioxietileno Monoestearato de polioxietileno Gelatina Oleato de potássio Lauril sulfato de sódio Oleato de sódio PEG-40 óleo de ricino etoxilado Monolaurato de sorbitano Nome comercial Goma arábica Arlacel 83, Liposorb SQO Bryj 30 Monoestearato de glicerila Methocel 15 cps Myrj 45 Myrj 49 Myrj 52 PEG 400 monoleato PEG 400 monolaurato PEG 400 monoestearato Gelatina Oleato de potássio Lauril sulfato de sódio Oleato de sódio Cremophor RH 40 Span 20 EHL 8,0 3,7 9,7 3,8 10,5 11,1 15,0 16,9 11,4 13,1 11,6 9,8 20,0 40,0 18,0 14 -16 8,6 Monopalmitato de sorbitano Monoestearato de sorbitano Triestearato de sorbitano Monoleato de sorbitano Trioleato de sorbitano Goma adraganta Trietanolamina (oleato) Monolaurato de sorbitano Span 40 Span 60 Span 65 Span 80 Span 85 Goma adraganta Trietanolamina (oleato) Tween 20 6,7 4,7 2,1 4,3 13,2 13,2 12,0 16,7 polioxietileno (polisorbato 20) Monolaurato de sorbitano Tween 21 13,3 polioxietileno (polisorbato 21) Monopalmitato de sorbitano Tween 40 15,6 polioxietileno (polisorbato 40) Nome químico Monoestearato de sorbitano Nome comercial Tween 60 EHL 14,9 Polioxietileno (polisorbato 60) Monoestearato de sorbitano Tween 61 9,6 Polioxietileno (polisorbato 61) Triestearato de sorbitano Tween 65 10,5 Polioxietileno (polisorbato 65) Monoleato de sorbitano Tween 80 15,0 Polioxietileno (polisorbato 80) Monoleato de sorbitano Tween 81 10,0 Polioxietileno (polisorbato 81) Trioleato de sorbitano Tween 85 11,0 N/A N/A Pluronic F-68 Lauroglicol N/A 6,1 1,5 17,0 3,4 7,1 Polioxietileno (polisorbato 85) Monolaurato de dietilenoglicol Diestearato de dietilenoglicol Polaxamer Monoestearato de propilenoglicol Dioleato de sacarose Fonte: ALLEN, L. V. Jr., 1998. Faixa de EHL versus atividade dos surfactantes Baixo Faixa de EHL 1 –3 3–6 7–9 Surfactantes Agentes anti-espumates Agentes emulsificantes a/o Agentes molhantes 8 – 18 13 – 16 Alto 16 – 18 Fonte: ALLEN Jr., 1998 Agentes emulsificantes o/a Detergentes Agentes solubilizantes Valores de EHL requeridos por algumas substâncias lipídicas utilizadas em emulsões Substância lipídica Ácido esteárico Ácido láurico Ácido oléico Álcool cetílico Álcool estearílico Álcool cetoestearílico Álcool laurílico Cera de abelha Cera de carnaúba Lanolina anidra Metilsilicone Monoestearato de glicerila Monoestearato glicerila EHL requerido EHL requerido para emulsões a/o 6 para emulsões o/a 15 15 –16 17 15 14 15,5. 14 9 –12 4 12 8 10 – 12 11 3,8 de 5,5 (auto- emulsionante) Óleo de algodão Óleo de oliva Óleo de rícino Óleo mineral Óleos vegetais Parafina (cera) Parafina (líquida) Querosene Tetracloreto de carbono Fonte: ALLEN Jr, 1998 5 6 6 5 4 4 6 – 10 14 14 11 – 12 7 -12 10 – 11 10,5 14 16 8.9. Veículos líquidos, solventes e co-solventes 8.9.1. Água A água é o solvente mais utilizado na farmacotécnica, fazendo parte da composição de várias preparações. A água potável e purificada devem satisfazer as exigências legais em relação às suas características físicas, químicas e microbiológicas. A água purificada é obtida por diferentes processos, tais como, a destilação, a deionização (troca iônica) ou a osmose reversa. Pode ser empregada na preparação de formas farmacêuticas não estéreis, para preparações estéreis deve ser empregada a água purificada estéril. A. Água Destilada: é a água que passou por um processo de destilação, envolvendo mudanças do estado físico da água; do estado líquido para vapor e após deste, a condensação para o estado líquido novamente. O equipamento utilizado é o destilador. O método é eficiente na remoção de contaminantes biológicos (microorganismos), porém não há remoção de íons sólidos dissolvidos. B. Água Deionizada: água obtida através de resinas iônicas, são retirados os íons, mas não é eliminada a matéria orgânica. Quando comparada à qualidade microbiológica entre a água deionizada e a destilada, verifica-se que a água destilada possui uma qualidade melhor. Sabe-se que a água deionizada se contamina facilmente após o seu preparo, não devendo ser armazenada. O equipamento utilizado para obtenção da água deionizada é o deionizador, composto por resinas catiônicas e aniônicas. Os deionizadores que empregam as resinas catiônicas e aniônicas em cartuchos separados podem ser regenerados. Neste caso, as resinas catiônicas podem ser regeneradas com ácido clorídrico ou sulfúrico (2 a 4%). As resinas aniônicas são regeneradas com a solução de hidróxido de sódio de 2 a 10%. A eficiência do processo é avaliada pela capacidade de retirar íons da água, envidenciada através da medida da condutividade. Nota: A água purificada (destilada, deionizada ou purificada por osmose-reversa) para fins farmacêuticos, deve apresentar contagem de microorganismos aeróbicos totais ≤ 100 UFC/mL. A condutividade recomendada para uma água purificada é que seja ≤ 1,3 µ S/cm a 25ºC. C. Água purificada por osmose reversa: água de alta pureza química e microbiológica. A água é pressionada para passar por uma membrana semi-permeável. O processo remove com eficiência, material particulado, microorganismos, materiais orgânicos, material inorgânico dissolvido e material insolúvel. D. Água purificada estéril: é a água purificada esterilizada, conforme sua aplicação deve atender a determinadas especificações farmacopeicas: água purificada estéril, água estéril para injeção, água estéril para inalação e água estéril para irrigação. 8.9.2. Álcool etílico (Etanol) Segundo solvente mais utilizado, sua adição em preparações aquosas reduz a possibilidade de hidrólise da substância ativa veiculada, tem conservação indefinida. É miscível com água, sendo usado em soluções hidroalcoólicas extrativas de princípios ativos (de 45 a 90%), em soluções anti-sépticas (ex.: álcool iodado) e em soluções desinfetantes (70%). Constitui um bom solvente para essências, alcalóides e glicosídeos, sendo porém, fraco para gomas e proteínas. Soluções tópicas de etanol são usadas como facilitadoras da penetração cutânea. USO Preservativo antimicrobiano Desinfetante Solvente extrativo em produtos galênicos Solvente em preparações líquidas de uso oral Solvente em soluções injetáveis Solvente em produtos tópicos Solvente em film coating CONCENTRAÇÃO USUAL % ≥ 10 60 a 90 Até 85 variável variável 60 a 90 variável Incompatibilidades: Em condições ácidas, soluções etanólicas podem reagir violentamente com substâncias oxidantes. Misturas com álcalis (bases) podem escurecer, devido a reações com quantidades residuais de aldeídos. Substâncias orgânicas e gomas podem precipitar. 8.9.3. Álcool isopropílico (isopropanol) O álcool isopropílico é usudo somente para preparações de uso externo. Pode ser usado como veículo ou solvente de fármacos incorporados em formulações farmacêuticas ou cosméticas tópicas. É efetivo como agente desinfetante na concentração de 70% (v/v). É miscível com etanol, água, glicerina, éter, clorofórmio e acetona. É incompatível com agentes oxidantes, como o peróxido de hidrogênio e o ácido nítrico. Pode promover a precipitação em soluções de cloreto de sódio, sulfato de sódio e de outros sais. 8.9.4. Glicerina Descrição: líquido viscoso, higroscópico, límpido, insípido, com gosto adocicado (geralmente com 0,6 vezes o dulçor da sacarose). Propriedades: ponto de ebulição a 290°C. Empregos: propriedades emolientes e umectantes em preparações tópicas e cosméticas. Em injetáveis, como solvente. Em preparações orais, como edulcorante, conservante e doador de viscosidade. Uso Conservante Emoliente Umectante Oftálmicos Plastificante Solvente (parenterais) Edulcorante Concentração > 20 até 30 até 30 0,5 - 3,0 variável até 50 até 20 Solubilidade: praticamente insolúvel em benzeno, clorofórmio e óleos. Miscível com metanol e água. Estabilidade e estocagem: é higroscópica. Decompõe-se sob aquecimento, podendo originar acroleína (tóxica). Misturas de glicerina com etanol, propilenoglicol e água são estáveis. Deve ser estocada em recipiente hermeticamente fechado, em local seco e fresco. Incompatibilidades: pode explodir quando na presença de agentes oxidantes fortes. Pode ocorrer escurecimento na presença de contaminantes contendo Fe, fenóis e salicilatos. Complexa-se com ácido bórico formando o ácido glicerobórico, o qual é mais forte que o ácido bórico. Segurança: ocorre naturalmente em óleos e ceras vegetais e animais. Absorvida no intestino e metabolizada até formar dióxido de carbono e glicogênio. Doses orais podem ser demulcentes e laxativas. Doses altas podem causar dores de cabeça, náuseas e hiperglicemia. Incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso em inalantes, injetáveis, preparações nasais, oftálmicas, cápsulas orais, soluções, suspensões, comprimidos, preparações tópicas, retais, óticas, transdérmicas e vaginais. 8.9.5. Propileno glicol (PPG) Descrição: líquido límpido, incolor, viscoso, praticamente sem odor, com gosto ligeiramente adocicado e acre. Propriedades: ponto de ebulição igual a 188°C. Empregos: usado como solvente, co-solvente, solvente extrator e conservante. Melhor solvente que a glicerina: dissolve corticosteróides, fenóis, sulfas, barbitúricos, vitaminas (A e D), alcalóides e anestésicos locais. Pode ser utilizado como conservante e veículo para flavorizantes e emulsificantes. USO Umectante Conservante Solvente ou co-solvente Forma farmacêutica tópica soluções, semi-sólidos aerosol Concentração usual (%) = 15 15 a 30 10 a 30 soluções orais 10 a 25 parenterais 10 a 60 tópicos 5 a 80 Solubilidade: miscível em acetona, clorofórmio, etanol e água. Pode dissolver alguns óleos essenciais. Estabilidade e estocagem: deve ser conservado em local fresco e em frascos bem fechados, pois é higroscópico. Pode oxidar em temperaturas elevadas. Incompatibilidades: incompatível com agentes oxidantes fortes como o permanganato de potássio. Segurança: material não tóxico. Incluído no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como próprio para o uso em preparações percutâneas, oftálmicas, tópicas e vaginais, inalantes, injetáveis (IM e IV) e dentais. 8.9.6. Polietilenoglicol 400 (Carbowax® 400): Os polietilenoglicóis são amplamente utilizados em uma variedade de formulações farmacêuticas, incluindo: parenterais, tópicas, oftálmicas, orais e retais. Os polietilenoglicóis são estáveis, de característica hidrofílica e essencialmente não irritantes à pele. Embora eles não penetrem rapidamente na pele, os polietilenoglicóis são solúveis em água e, como tais, são removidos facilmente da pele com lavagem. Em soluções aquosas pode ser usado como agente suspensor ou para ajustar a viscosidade e a consistência de suspensões. Quando utilizado em conjunto com outros emulsificantes, podem atuar como estabilizantes de emulsões. Os polietilenoglicóis podem ser usados para aumentar a solubilidade dissolução em água de substâncias pouco solúveis. Incompatibilidades: ou a Incompatível com alguns corantes. A atividade antibacteriana de certos antibióticos, particularmente a penicilina e a bacitracina é reduzida em bases com polietilenoglicóis. A eficácia conservante dos parabenos pode ser reduzida através de ligações com polietilenoglicóis. Descolorações de ditranol (antralina) e sulfonamidas podem ocorrer e o sorbitol pode precipitar de misturas. 8.9.7. Dimetilsulfóxido (DMSO): O DMSO (C2H6OS) é uma substância altamente polar e aprótica, portanto sem propriedades ácidas ou básicas. Tem propriedades solventes excepcionais tanto para substâncias orgânicas como para inorgânicas, devido a sua capacidade de associar tanto com espécies iônicas e moléculas neutras. O DMSO tem sido usado como solvente (≤ 100%) e como facilitador da penetração cutânea em preparações tópicas (≥ 80%). O DMSO é extremamente higroscópico e quando aplicado sobre a pele, aumenta o conteúdo de água do estrato córneo, facilitando a permeação cutânea de fármacos veiculados em preparações tópicas. O DMSO promove uma alteração da estrutura protéica do estrato córneo, causando um intumescimento deste com subseqüente abertura dos poros cutâneos. Atua estabelecendo um reservatório de substâncias não-polares pouco absorvidas no estrato córneo. O aumento da penetração de fármacos tem sido relacionado mesmo com concentrações baixas de DMSO na formulação, como a 15%. Entretanto, há um aumento significativo da permeabilidade em concentrações maiores de DMSO na formulação, como a 60-80%. O DMSO é miscível com água (com evolução de calor), miscível com etanol, éter e a maioria dos solventes orgânicos. O DMSO possui um odor característico e interpretado por alguns como não agradável. O DMSO pode reagir com substâncias oxidantes. O DMSO apresenta baixa toxicidade sistêmica, entretanto pode causar efeitos tóxicos local (ex. irritação cutânea, vermelhidão, queimação, urticária, etc). Tem sido utilizado também em soluções para irrigação no tratamento da cistite intersticial (solução a 50%). Sugestões de formulaçõesc/ DMSO: Gel de Carbopol com DMSO 70% 100g DMSO................................................70 mL Carbopol 940.......................................0,5 g TEA (trietanolamina)...........................0,67 g Água destilada .................................28 mL Gel de hidroxietilcelulose (Natrosol com DMSO 70% 100g DMSO................................................70 mL HEC....................................................3,0g Agua destilada qsp 100g Creme com DMSO 70% 100g DMSO................................................70 g Álcool cetílico.....................................6 g Álcool estearílico...............................6 g Polisorbato 80.....................................6 g Imidazolidinil uréia...........................0,1g Parabenos......................................qs Perfume..........................................1 – 2g 8.9.8. Acetona (2-propanona): É utilizada como veículo e solvente em formulações farmacêuticas de uso tópico. A acetona é volátil, miscível com água, álcool, clorofórmio, éter e com a maioria das substâncias voláteis e óleos fixos. Apresenta o ponto de ebulição próximo a 56o C. A acetona é utilizada como adjuvante na farmacotécnica (exemplo: para trituração por intervenção dos cristais de peróxido de benzoíla, solvente de polímeros utilizados em revestimentos de formas farmacêuticas, etc) e desengordurante em soluções nas concentrações de 2 a 50%. A Acetona é inflamável. A inalação excessiva pode causar cefaléia, irritação brônquica e outros sintomas, tais como, a narcose. O uso tópico pode produzir ressecamento da pele. O vapor de acetona também é irritante para os olhos e as mucosas do nariz. 8.9.9. Éter etílico (éter sulfúrico) O éter sulfúrico é um líquido límpido, incolor, de cheiro característico, inflamável, muito volátil, produzindo na pele considerável resfriamento. É solúvel com o álcool, óleos e essências; dissolve gorduras, resinas, enxofre, etc. O éter é um solvente amplamente empregado a nível farmacêutico e industrial. Incompatibilidades: Ácido sulfúrico: formação lenta de ácido sulfovínico ou sulfato de óxido de etila, com novas propriedades. Ácido crômico, permanganatos solúveis: forte oxidação podendo resultar em mistura explosiva. Sais em geral: os sais em geral são insolúveis no éter. Água e líquidos aquosos: não se misturam com o éter senão em mínima proporção. Oxidantes em geral: as substâncias oxidantes em geral reagem com o éter sulfúrico, transformando-o em peróxidos de etila e de hidrogênio, embora o façam lentamente. Glicerina: não miscível (incompatibilidade física). Albumina e gelatina: são insolúveis no éter (incompatibilidade física). Álcalis e carbonatos alcalinos: insolúveis neste veículo. 8.9.10. Óleo Mineral (petrolato líquido) O óleo mineral é utilizado principalmente como excipiente em formulações tópicas, onde exerce ação emoliente. É utilizado também como solvente, lubrificante em formulações de cápsulas e comprimidos e lubrificante para moldes de formas farmacêuticas moldadas, como supositórios e bastões. Terapeuticamente tem sido usado como como laxativo. Uso Pomadas oftálmicas Preparações óticas Emulsões tópicas Loções tópicas Pomadas tópicas Concentração usual (%) 3,0 a 60,0 0,5 a 3,0 1,0 a 32,0 1,0 a 20,0 0,1 a 95,0 Incompatibilidades: Incompatível com agentes oxidantes fortes. 8.9.11. Óleos vegetais fixos São empregados como solventes e veículos farmacêuticos oleosos oficiais em preparações injetáveis, colírios, tópicas e preparações líquidas anidras de uso oral. Relacionamos a seguir os seguintes solventes-veículos oleosos de origem vegetal constantes na farmacopéia americana: • Óleo de amêndoas; • Óleo de rícino; • Óleo de milho; • Óleo de semente de algodão; • Óleo de oliva; • Óleo de amendoim; • Óleo de girassol; • Óleo de gergelim; • Óleo de soja. 8.10. Principais excipientes empregados no preparo de emulsões tópicas  8.10.1. Álcool cetílico (C16H34O, Hyfatol 16-95) Trata-se de uma mistura de álcoois alifáticos sólidos, constituída principalmente constituída por hexadecanol. Apresenta-se como um pó, massa, escamas ou grânulos brancos, untuoso, de odor suave e insípido. Apresenta propriedade emoliente, absorvente de água, espessante (agente de consistência) e emulsificante. O álcool cetílico é amplamente usado em formulações cosméticas e farmacêuticas como supositórios (para aumentar o ponto de fusão), formas farmacêuticas sólidas de liberação modificada, emulsões, loções, cremes e pomadas. Uso Emoliente Agente emulsificante Agente de consistência Absorção de água Concentração usual (%) 2–5 2–5 2 – 10 5 Propriedades: Ponto de fusão: 45 – 52o C. Solubilidade: facilmente solúvel em etanol e éter; praticamente insolúvel em água. Miscível quando fundido com gorduras, e parafinas sólidas e líquidas e miristato isopropila. EHL: 15,0 (o/a) Estabilidade e incompatibilidades: O álcool cetílico é estável na presença de ácidos, álcalis, luz e ar. É incompatível com agentes oxidantes fortes. O álcool cetílico é responsável pela redução do ponto de fusão do ibuprofeno. Segurança: Está incluído no Guia de Ingredientes ativos aprovados pelo FDA para preparações oftálmicas, cápsulas, comprimidos, preparações óticas e de uso retal, aerossóis tópicos, cremes, emulsões, pomadas e soluções e preparações de uso vaginal. 8.10.2. Álcool estearílico O álcool estearílico (C18H38O) é uma mistura de álcoois alifáticos sólidos que contém não menos que 95% de 1-octadecanol. O álcool estearílico ocorre como grânulos, flocos ou massas de cor branca , com odor suave característico e sabor doce. É empregado como agente de consistência em cosméticos e cremes e pomadas farmacêuticas. O álcool estearílico é também utilizado em comprimidos de liberação controlada, supositórios e microesferas. Propriedades: Solubilidade: solúvel em clorofórmio, etanol, éter, hexano, propilenoglicol e óleos vegetais; praticamente insolúvel em água. Ponto de fusão: 57 – 60o C. EHL: 14. Estabilidade e incompatibilidades: O álcool estearílico é estável para ácidos e álcalis. É incompatível com agentes oxidantes fortes. Segurança: É considerado geralmente como uma substância inócua e não-tóxica. O álcool estearílico está incluído no Guia de Ingredientes ativos do FDA para uso em comprimidos, preparações tópicas e vaginais.  8.10.3. Álcool cetoestearílico (Lanette O) O álcool cetoestearílico é formado por uma mistura de álcoois alifáticos sólidos constituída principalmente por álcool estearílico (C18H38O) e cetílico (C16H34O). O álcool cetoestearílico ocorre como uma massa untuosa, flocos brancos ou grânulos. O álcool cetoestearílico é usado em preparações cosméticas e farmacêuticas de uso tópico. É utilizado como emoliente, agente emulsificante e como agente que aumenta a viscosidade. Propriedades: Solubilidade: solúvel em etanol, éter e óleo; praticamente insolúvel em água. Ponto de fusão: 49 – 56o C. EHL: 15,5. Estabilidade e incompatibilidades: O álcool cetoestearílico é estável nas condições normais de armazenamento. É incompatível com agentes oxidantes fortes e sais metálicos. Segurança: O álcool cetoestearílico é principalmente usados em formulações cosméticas e farmacêuticas de uso tópico sendo incluído no Guia de Ingredientes do FDA para uso em comprimidos, emulsões tópicas, loções e pomadas. 8.10.4. Ácido esteárico (ácido octodecanóico, estearina) O ácido esteárico é descrito como uma mistura de ácido esteárico (C18H36O2) e ácido palmítico (C16H32O2). Apresenta-se como massas duras, pó ou escamas cristalinas de cor branca ou amarelada, untuoso, inodoro ou com ligeiro odor de sebo. O ácido esteárico é amplamente usado em formulações farmacêuticas tópicas ou de uso oral. É empregado como agente emulsificante; agente solubilizante; lubrificante de camprimidos e cápsulas. É amplamente usado em cosméticos e produtos alimentícios. Em formulações tópicas, o ácido esteárico é usado como emulsificante ou agente solubilizante. Quando parcialmente neutralizado com álcalis ou trietanolamina, o ácido esteárico é usado na preparação de cremes. O ácido esteárico é usado como agente de consistência em supositórios de glicerina. Uso Pomadas e cremes Lubrificante Concentração usual (%) 1 - 20 1-3 Propriedades: Ponto de fusão: ≥ 54o C (60 –65o C). Solubilidade: facilmente solúvel em benzeno, tetracloreto de carbono, clorofórmio e éter; solúvel em etanol, hexano e propilenoglicol; praticamente insolúvel em água. EHL: 6,0 (a/o); 15 (o/a) Estabilidade e incompatibilidades: O ácido esteárico é estável. É incompatível com a maioria dos hidróxidos metálicos e pode ser incompatível com agentes oxidantes. Estearatos insolúveis são formados com vários metais; base de pomados preparadas com ácido esteárico podem mostrar evidência de grumos através das reações com sais de zinco ou cálcio. Segurança: É considerado não-tóxico e não-irritante. Está incluído no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em comprimidos sublinguais, cápsulas,comprimidos, soluções, suspensões e preparações de uso tópico e vaginal.  8.10.5. Monoestearato de glicerila (Ácido octadecanóico, MEG, Cutina GMS, Cithrol  GMS) O monoestearato de glicerila (C21H42O4) apresenta-se como uma substância de cor branca ou creme sólida com características de cera na forma de flocos, pó ou esferas. É untuoso e tem odor e sabor leve de gordura. O monoestearato de glicerila é usado como emulsificante não-iônico, emoliente, agente estabilizante, ingrediente para liberação sustentada, lubrificante de comprimidos e cápsulas. Pode formar emulsões óleo-água ou água-óleo.   O monoestearato de glicerila auto-emulsionante (Cithrol GMS AE; Cutina KD 16) já contém sabão, possuindo um EHL mais elevado. Propriedades: Ponto de fusão: 55- 60o C. Solubilidade: solúvel em etanol quente, éter, clorofórmio, acetona quente, óleo mineral e óleos fixos. Praticamente insolúvel em água, mas pode ser dispersado em água com o auxílio de uma pequena quantidade de surfactante. EHL: 3,8 (não auto-emulsionante); 5,5 (autoemulsionante). Estabilidade e incompatibilidades: O monoestearato de glicerila deve ser acondicionado em recipiente bem vedado e armazenado em local fresco, seco e protegido da luz. A adição de de antioxidantes como o BHT e o propilgalato é recomendada nas formulações com monoestearato de glicerila. O monoestearato de glicerila auto-emulsionante é incompatível com substâncias ácidas. Segurança: É considerado um material não tóxico e não irritante.Está incluído no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em cápsulas, comprimidos, preparações oftálmicas, óticas, retal, tópica, transdérmica e vaginal. Sugestão de formulação Creme MEG (o/a – aniônico) Emoliente e hidratante Fase 1 (oleosa) Álcool cetoestearílico..............................................................0,7 % (p/p) Ácido esteárico tripla-pressão.................................................6 % (p/p) Álcool cetílico..........................................................................0,8 % (p/p) Monoestearato de glicerila (Cithrol GMS)...............................6 % (p/p) Vaselina líquida......................................................................10 % (p/p) Lanolina anidra.......................................................................1 % (p/p) Miristato de isopropila.............................................................2 % (p/p) Butilhidroxitolueno (BHT)........................................................0,05 % (p/p) Propilparabeno.......................................................................0,05 % (p/p) Fase 2 (aquosa) Propilenoglicol........................................................................12 % (p/p) EDTA-Na2..............................................................................0,1 % (p/p) Trietanolamina 50%................................................................1,2 % Água deionizada qsp 100 Procedimento: 1) Aquecer separadamente a fase 1 a 80ºC e a fase 2 a 85ºC. 2) Verter lentamente a fase e com agitação vigorosa e constante, a fase 2 sobre a fase 1. 3) Diminuir a velocidade de agitação para lenta e agitar até a mistura alcançar a temperatura ambiente. 4) Embalar e rotular.  8.10.6. Cera de ésteres cetílicos (cetil esters, espermacete sintético, Crodamol SS,  Cutina CP) É constituída essencialmente por uma mistura de ésteres de álcoois graxos saturados (C14-C18) e ácidos graxos saturados (C14-C18). Ocorre como flocos brancos ou quase brancos, algumas vezes translúcidos. É empregado como agente de consistência e emoliente usado em cremes e pomadas como substituto do espermacete natural.Tem sido usado como ingredientes de produtos oftálmicos e matrizes de formas farmacêuticas de liberação controlada. Uso Cold cream Pomada espermacete Cremes e pomades Concentração usual (%) 12,5 20,0 1,0 -15,0 Propriedades: Solubilidade: praticamente insolúvel em água e etanol, solúvel em óleos fixos e voláteis, solúvel em éter, solúvel em clorofórmio1:2,5; acetona 1:500. Faixa de fusão: 43-47o C. EHL: 10,0. Estabilidade e incompatibilidades: É incompatível com ácidos e bases fortes. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local fresco e seco. Deve se evitar a exposição ao calor excessivo (acima de 40o C). Segurança: É considerado uma substância essencialmente não-tóxica e não-irritante. Está incluído na no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em preparações tópicas. Sugestão de formulação Pomada base (para os lábios - absorção simples) Lanolina anidra 10,0% Cera de éster cetílico 22,0% Cera branca 28,0% Óleo mineral 40,0& 8.10.7. Cera auto emulsificante não-iônica (cera emulsificante não-iônica, nonionic      emulsifying wax, Polawax , Polawax GP 200, Uniox C , Chembase NF, Lipowax P ) Nome químico: Álcool cetoestearílico/ Monoestearato de sorbitano etoxilado. Formado por uma combinação otimizada de emulsificantes e estabilizantes de origem vegetal, conforme o Formulário nacional (USA). Trata-se de uma cera sólida preparada a partir do álcool cetoestearílico e contém um derivado um derivado polioxietilênico de um éster de ácido graxo de sorbitano. É uma cera emulsificante branca ou quase branca que quando fundidada forma um líquido transparente ou quase incolor. Apresenta um odor característico do álcool cetoestearílico. É empregado como agente emulsificante e de consistência na produção de emulsões óleo-água, sendo estável na presença de concentrações moderadas de eletrólitos e em uma ampla faixa de pH. É particularmente recomendada paraformulações contendo sais metálicos polivalentes e medicamentos contendo compostos nitrogenados. Uso Emulsões fluidas Emulsões viscosas Cremes Concentração usual (%) 2–3 5 – 10 10 – 25 Propriedades: Solubilidade: facilmente solúvel em propelentes de aerossóis, clorofórmio e em hidrocarbonetos; levemente solúvel em etanol; insolúvel em água (forma emulsão). Faixa de fusão: 50 – 54o C. EHL: 9,0 (o/a). Estabilidade e incompatibilidades: É incompatível com tanino, fenol e substâncias fenólicas (ex. hidroquinona), resorcina e benzocaína. Pode reduzir a eficácia antibacteriana de compostos quaternários de amônio. Segurança: É considerado um material não-tóxico e não irritante. Está incluído no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em aerossóis tópicos, emulsões, loções e pomadas. Sugestão de formulação Creme base não-iônico o/a - uso farmacêutico (“Creme Polawax”) Fase oleosa Cera autoemulsionante não iônica*............................10 -15 % (p/p) Vaselina líquida...........................................................2 % (p/p) Propilparabeno............................................................0,05 % (p/p) Fase aquosa Metilparabeno.............................................................0,15 % (p/p) Propilenoglicol.............................................................2 % (p/p) Água deionizada qsp 100% Procedimento: 1) Aquecer separadamente a fase oleosa a 80°C e a fase aquosa a 85°C. 2) Verter a fase aquosa sobre a oleosa, com agitação até temperatura ambiente. 3) Embalar e rotular. Loção cremosa base não-iônica o/a - uso farmacêutico (“Loção Polawax”) Fase 1 (oleosa) Cera autoemulsionante não iônica...........................5-10% Propilparabeno.........................................................0,05% Vaselina líquida........................................................2% BHT..........................................................................0,05% Fase 2 (aquosa) Glicerina ou propileno glicol.....................................3% Metilparabeno..........................................................0,15% EDTA-Na2................................................................0,1% Água deionizada qsp 100% Fase 3 (complementar) Imidazolidinil uréia (Germall115) solução 50%......0,6% Procedimento: 1) Aquecer separadamente a fase oleosa a 80°C e a fase aquosa a 85°C. 2) Verter a fase aquosa sobre a oleosa, com agitação até temperatura ambiente. Quando a temperatura atingir a 40o C adicionar a fase complementar. 3) Embalar e rotular. 8.10.8. Cera autoemulsificante aniônica (Anionic emulsifying wax, cera emulsificante    aniônica, Lanette N, Lanette SX, Lanette WB) É constituída por uma mistura de 9 partes de álcool cetoestearílico e 1 parte de laurilsulfato de sódio ou de uma mistura de sulfatos sódicos de álcoois graxos. Apresenta-se como uma massa sólida cerosa ou escamas de cor branca, quase branca ou amarelada com odor característico e sabor suave. É empregado como agente emulsificante e de consistência em cosméticos e formulações farmacêuticas de uso tópico, formando emulsões óleo-água. A cera emulsificante aniônica (10%) tem sido usada em adição à manteiga de cacau para produzir uma base com um ponto de fusão de 34o C. Uso Emulsões fluidas Emulsões viscosas Cremes Pomadas Concentração usual (%) ≅ 2 2 – 10 10 3- 30 Propriedades: Ponto de fusão: aproximadamente 52°C. Solubilidade: praticamente insolúvel em água (forma emulsão), pouco solúvel em álcool. Solúvel em clorofórmio, éter e em óleos fixos e minerais (com aquecimento). Estabilidade e estocagem: quimicamente estável. Guardado em frascos bem fechados, em lugar fresco e seco. Incompatibilidades: compostos catiônicos (compostos quaternários de amônio, acriflavina, cloridrato de efedrina, anti-histamínicos e outros compostos contendo nitrogênio), sais metálicos polivalentes (alumínio, zinco, estanho e chumbo) e tioglicolatos. É compatível com a maioria dos ácidos acima do pH 2,5. É compatível com álcalis e água dura. Segurança: incluído nos itens licenciados para uso em formas farmacêuticas de uso não parenteral, sendo considerada um material não tóxico e não irritante. Sugestão de Formulação Creme aniônico 0/A (Creme Lanette - Formulação Clássica) Fase 1 (Fase oleosa) Álcool cetoestearílico (e) cetil estearil sulfato de sódio (Lanette N) .................... 24 % Álcool cetílico..........................................................................................................2,5 % Glicerina..................................................................................................................5 % Propilparabeno.......................................................................................................0,15% Oleato de decila (Cetiol V)......................................................................................12 % Fase 2 (Fase aquosa) EDTA-Na2..............................................................................................................0,15 % Metilparabeno (Nipagin)..........................................................................................0,2 % Água deionizada qsp 100 g Fase 3 (Fase complementar) Solução Imidazolidinil Uréia 50% (Germall115)...................................................0,2 % Procedimento 1) Aquecer separadamente a fase 1 (fase oleosa) a 75ºC e a fase 2 a 80ºC (fase aquosa). 2) Verter lentamente, com agitação vigorosa e constante, a fase 2 sobre a fase 1. 3) Diminuir a velocidade de agitação para uma velocidade lenta e agitar até a mistura alcançar a temperatura de 40o C. Adicionar a fase complementar e homogeneizar bem. Característica: emulsão aniônica branca de alta viscosidade e com pH entre 5,5 a 6,5. Incompatibilidades: Devido a sua carga negativa é incompatível com ácidos orgânicos fortes. Porém, é uma boa opção para incorporação de hidroquinona, resorcina e dihidroxiacetona. Tem boa espalhabilidade e toque com sensorial levemente oleoso. Loção aniônica O/A (Loção Lanette - Formulação clássica) Fase 1 (Fase oleosa) Álcool cetoestearílico (e) cetil estearil sulfato de sódio (9:1) (Lanette N).............8 % Vaselina líquida...........................................................................................................3% Oleato de decila (Cetiol V).........................................................................................2,5 % Propilparabeno (Nipasol) .........................................................................................0,05% Fase 2 (Fase aquosa Metilparabeno (Nipagin)............................................................................................0,15 % Glicerina....................................................................................................................5 % p/p Água deionizada qsp 100 Fase 3 (Fase complementar) Solução de Imidazolidinil uréia 50% (Germall 115)....................................................0,2 % Procedimento: 1) Aquecer separadamente a fase 1 a 75ºC e a fase 2 a 80ºC. 2) Verter a fase 1 sobre a fase 2, lentamente e com agitação constante. 3) Agitar até a mistura alcançar a temperatura ambiente. 4) Adicionar a fase complementar e agitar com velocidade lenta até completa homogeneização. Características: Emulsão aniônica branca com média viscosidade e pH entre 5,5 e 6,5 Incompatibilidades: Devido à sua carga negativa,é incompatível com ácidos orgânicos fortes. É uma boa opção para aditivação de hidroquinona. 8.11. Bases para supositórios e óvulos    8.11.1 Base graxa para supositório (Novata , Suppocire , Witepsol ) Consiste principalmente em uma mistura de ésteres de triglicerídeos de ácidos graxos saturados (C8H17COOH a C18H37COOH) com proporções variadas de mono e diglicerídeos. É empregada como veículo para administração retal e vaginal de uma variedade de fármacos. Propriedades:   Faixa de fusão: 33,5 - 35,5ºC (Novata ); 35 – 36.5°C (Suppocire ). Solubilidade: facilmente solúvel em tetracloreto de carbono, clorofórmio, éter, tolueno e xileno. Praticamente insolúvel em água. Estabilidade e estocagem: pode sofrer oxidação e hidrólise. Estocada em frascos bem fechados, ao abrigo da luz, deve ser armazenada em temperatura pelo menos 5,0°C do ponto de fusão especificado. Incompatibilidades: incompatibilidades não são muito reportadas na literatura. Entretanto, há evidências que a aminofilina reage com glicerídeos de algumas bases graxas para formar diamidas. Segurança: É considerada não tóxica e não-irritante, sendo incluída no Guia dos Ingredientes Inativos do FDA para uso em preparações retais e vaginais. 8.11.2. Manteiga de cacau A manteiga de cacau é composta por uma mistura de triglicérides de ácido oléico, palmítico e esteárico. A manteiga de cacau é bem tolerada pela mucosa retal e é sólida à temperatura ambiente. Funde-se entre 29 e 34ºC, fundindo-se portanto na temperatura do corpo humano. O seu ponto de solidificação pode situar-se entre 22 e 26ºC. Em regra, o tempo necessário para solidificação são de 6 minutos. Esta base não é recomendada em regiões de clima muito quente, pelo fato do ponto de fusão da manteiga de cacau ser baixo. Quando aquecida à temperatura superior a seu ponto de fusão sofre transformação alotrópica dos glicerídeos constituintes, com diminuição substancial do ponto de solidificação e do ponto de fusão da massa que solidificou. A presença de formas metastáveis, resultante do superaquecimento altera profundamente as suas características, não só os pontos de solidificação-fusão, como também no tempo necessário para que a massa solidifique. 8.11.3. Base com Polietilenoglicóis ou PEGs (bases hidrófilas ou hidrossolúveis): Os polietilenoglicóis são polímeros de óxido de etileno, com cadeias alcoólicas primárias de diversos pesos moleculares. As fórmulas de bases para supositórios ou óvulos e que contém estes excipientes, consistem em uma mistura de polietilenoglicóis com diferentes PM em proporções adequadas para a obtenção de um produto final com ponto de fusão próximo a 37°C. Não são tóxicos, porém podem causar alguma irritação por causar uma dehitratação da mucosa por retirada de água. Possuem a desvantagem de apresentar maior probabilidade de incompatibilidades com fármacos, quando comparados aos outros excipientes. A base de PEGs é incompatível com sais de prata, ácido tânico, aminopirina, quinino, ictiol, ácido acetilsalicílico, benzocaína, viofórmio, sulfonamidas, fenobarbital sódico, ácido salicílico e cânfora. Sugestão de formulação - Massa para Supositórios e Óvulos com PEG: PEG 1500........... 70% PEG 4000........... 10% PEG 400............. 20% 8.11.4. Gelatina Descrição: composta por uma mistura de frações de proteínas purificadas obtidas por hidrólise ácida (tipo A) ou alcalina (tipo B) do colágeno animal. Ocorre na forma de pó, grânulos ou lâminas amarelo-âmbar ou amarelo claro. É praticamente sem sabor e odor.   Pode ser encontrada, comercialmente, como Pharmagel A ou Pharmagel B . Propriedades: solução aquosa a 1% p/v apresenta valor de pH de 3,8 a 6,0 (tipo A) e 5,0 a 7,4 (tipo B). Empregos: usada amplamente em diversas formas farmacêuticas, sendo mais freqüente, seu emprego na fabricação de cápsulas gelatinosas duras ou moles. Contudo, pode ser utilizada na preparação de pastilhas, óvulos e pastas. Também, como agente de revestimento, agente ligante e agente doador de viscosidade para formas sólidas e semisólidas (agente geleificante e agente suspensor). Solubilidade: em água, a gelatina intumesce por absorver entre 5 a 10 vezes seu peso, em água. Em água quente é solúvel, formando um gel quando resfriada a 35 - 40°C. Ainda, é solúvel em glicerina, soluções ácidas e básicas. Todavia, quando estas últimas são fortes, a gelatina precipita. Praticamente insolúvel em éter, etanol, metanol e clorofórmio. Estabilidade e estocagem: estável quando exposta à atmosfera. Em condições estéreis e sob resfriamento, pode ser estocada por longos períodos. Em temperaturas elevadas, pode sofrer despolimerização. Deve ser acondicionada em recipiente fechado, em local seco e fresco. Incompatibilidades: composto anfotérico que pode reagir com ácidos e bases. Pode ser hidrolisada por sistemas proteolíticos, fornecendo os aminioácidos originais. Reage com aldeídos e açúcares derivados, polímeros catiônicos e aniônicos, eletrólitos, metais pesados, plastificantes, conservantes e surfactantes. Precipita na presença de álcoois e taninos. O gel formado pode liquefazer-se por ação de bactérias, a menos que a formulação contenha conservantes adequados. Deve-se escolher o tipo de gelatina que seja compatível com o fármaco veiculado. A tabela abaixo relata algumas incompatibilidades específicas relacionadas aos dois tipos de gelatina: Fármaco Ictiol Ácido bórico Proteinato de Prata Gelatina Tipo A Incompatível Compatível Incompatível Gelatina Tipo B Compatível Incompatível Compatível Segurança: material não tóxico e não irritante. Incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso em cápsulas, xaropes, comprimidos, preparações tópicas e vaginais, inalantes, injetáveis e cremes e géis dentais. Sugestão de formulação Base para obtenção de goma comestível Gelatina 43,40g Glicerina 155,00mL Água purificada 21,60mL Goma comestível Base goma comestível 26,60g Bentonite 0,50g Aspartame 0,55g Acácia 0,50g Ácido cítrico monohidratado 0,70g Flavorizante 10 a 12 gotas Fármaco conforme prescrição Base para pastilhas orais Hidroxipropilcelulose 0,200g Gelatina 30,000g Glicerina 42,000g Metilparabeno 0,100g Propilparabeno 0,050g Água desmineralizada qsp 100,000g Sugestão de formulação para base de gelatina glicerinada: Base para Óvulos Gelatina pó................... 20g Água destilada..............10g Glicerina bidestilada.....69,9g Metilparabeno...............0,1g Propilparabeno.............0,030g 8.12..Miscelânea 8.12.1. Polietilenoglicóis Descrição: polímero polioxidoetilênico hidratado. Os derivados com grau compreendido entre 200 e 600 são líquidos e, aqueles com grau maior que 1000, são sólidos a temperatura ambiente. Os líquidos apresentam-se como soluções límpidas, transparentes ou ligeiramente amareladas. Na forma sólida, são brancos ou translúcidos, de consistência   pastosa e cerosa. Apresentam odor característico. São sinônimos: Carbowax , Macrogol ,  Lutrol E . Propriedades: são substâncias estáveis e hidrofílicas. Essencialmente não irritantes para a pele, sendo facilmente removido após lavagem. Os PEGs líquidos são solúveis em acetona, etanol, diclorometano e glicerina. Os valores de ponto de fusão são: Grau do PEG 1000 1500 1540 2000 3000 4000 6000 8000 20000 Faixa de fusão (°C) 37 - 40 44 - 48 40 - 48 45 - 50 48 - 54 50 - 58 55 - 63 60 - 63 60 - 63 Empregos: PEGs sólidos são, geralmente, utilizados na preparação de bases para pomadas, cujas consistências podem ser acertadas com o uso de PEGs líquidos. Misturas de PEGs podem ser usadas para formar bases de supositórios. Soluções aguosas de PEGs podem ser usadas como agentes suspensores ou para ajuste de viscosidade e consistência de outros veículos. Podem ser empregados como agentes suspensores auxiliares. PEG 300 e 400 podem ser usados, desde que em concentrações adequadas, como veículo para formas parenterais. Podem ser usados como co-solventes de diversos compostos com baixa hidrossolubilidade. Ainda, podem ser utilizados na formação de filmes de revestimento ou como plastificantes. Solubilidade: os polietilenoglicóis de todos os graus são solúveis em água e miscíveis, em quiasquer proporções, com outros PEGs, após fusão (se necessário). Soluções aquosas daqueles com elevado peso molecular podem formar gel. Estabilidade e estocagem: são estáveis, sendo aqueles com grau menor que 2000 higroscópicos. Não suportam crescimento microbiano, caso contrário, rancificam-se. Podem ser esterilizados por autoclavação, radiação gama ou filtração. A esterilização a quente dos sólidos pode desencadear o processo de oxidação, que pode ser inibida pelo uso de antioxidantes. Devem ser estocados em recipientes bem fechados, em local seco e frio. Os PEGs líquidos devem ser, preferencialmente, guardados em frascos de vidro. Incompatibilidades: possuem dois grupos hidroxílicos terminais que podem ser esterificados ou eterificados. A presença de peróxidos ou impurezas podem desencadear oxidação. Os PEGs líquidos podem ser incompatíveis com alguns corantes. A atividade da bacitracina e da penicilina, dentre outros antibióticos, pode ser reduzida. A eficácia conservante dos parabenos pode ser prejudicada. Misturas contendo taninos, ácido salicílico e fenóis podem liquefazer-se. O sorbitol pode precipitar na presença de PEG e sulfonamidas podem descolorir-se. Podem reagir com outros componentes de soluções formadoras de filmes de revestimento. Segurança: são reportadas algumas reações adversas relacionadas ao emprego de PEGs com baixo peso molecular. Podem provocar reações de sensibilidade quando administrados pela via tópica, devendo ser usados cautelosamente. Administração oral de grandes quantidades pode causar efeito laxativo. Em formas injetáveis, preconiza-se o uso de PEG 300 de, no máximo, 30% v/v. Incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso em injetáveis IM e IV, preparações oftálmicas, cápsulas, comprimidos, xaropes, comprimidos, pastilhas, preparações retais, vaginais, tópicas e dentais. Sugestão de formulação Pomada PEG  PEG 400 (Carbowax 400) 33,33% PEG 4000 (Carbowax 400) 33,33% Propilenoglicol 33,33%  Massa para supositórios e óvulos PEG 1500 70,00% PEG 4000 10,00% PEG 400 20,00% Solubilidade: praticamente insolúvel em benzeno, clorofórmio e óleos. Miscível com metanol e água. Estabilidade e estocagem: é higroscópica. Decompõe-se sob aquecimento, podendo originar acroleína (tóxica). Misturas de glicerina com etanol, propilenoglicol e água são estáveis. Estocada em recipiente hermeticamente fechado, em local seco e fresco.  8.12.2. Bentonita (Veegun ) Descrição: silicato de alumínio coloidal hidratado. É um mineral argiloso, cristalino e que apresenta-se disponível na forma de pó fino amarelado ou acinzentado. Inodoro. Propriedades: suspensão aquosa a 2%p/p possui pH entre 9,5 e 10,5. Empregos: usado, primariamente, para a obtenção de FF de uso tópico, apesar de poder ser empregada em preparações orais, cosméticas e em alimentos. Em preparações orais é usada como adsorvente (1,0 a 2,0%) com função clarificante ou para retardar a liberação de ativos catiônicos. Como agente suspensor, a concentração usual é de 0,5 a 5,0%. Como estabilizante de emulsão, 1,0%. Solubilidade: praticamente insolúvel em etanol, óleos fixos, glicerina e água. Em água, pode intumescer-se aumentando seu volume em cerca de doze vezes. Sua dispersão em água é facilitada quando ela é incialmente triturada com glicerina ou misturada com óxido de zinco. Estabilidade e estocagem: é higroscópica. Deve ser estocada em frascos hermeticamente fechados, em lugar fresco e seco. Incompatibilidades: mantém viscosidade adequada em pH 6,0. Em valor de pH ácido, precipita. A adição de substância alcalina como o óxido de magnésio, aumentando a formação de gel. Adição de quantidades significantes de álcool à preparações aquosas, pode fazer precipitar a bentonita. Como as partículas apresentam carga negativa, a presença de eletrólitos ou suspensões carregadas positivamente, podem causar floculação. Apesar de ser incompatível com eletrólitos fortes, algumas vezes, pode-se tirar proveito desta característica para reduzir a turbidez de certos líquidos. Conservantes catiônicos podem ter a atividade reduzida. Incompatível com cloridrato de acriflavina. Segurança: material não tóxico e não irritante. Incluído nos itens licenciados pelo FDA para uso em cápsulas, comprimidos, emulsões e suspensões. 8.12.3. Polaxamero 407 ( Pluronic F127) É um copolímero não iônico polioxietilênico-polioxipropilênico. A porção molecular polioxietilênica é hidrofílico e a porção molecular polioxipropilênica é hidrofóbica. Fórmula química: HO(C2H4O)101(C3H6O)56(C2H4O)101 H Peso molecular médio: 9840 – 14600 Propriedades, aplicações e concentrações usuais: •..................................................................................................... Agente emulsificante: 0,3% (HLB = 18-23) •..................................................................................................... Agente solubilizante: 0,3% •..................................................................................................... Agente molhante: 0,01 – 5% •..................................................................................................... Agente gelificante: 15 –40% Géis de polaxamero apresentam propriedades gelificantes termoreversa, ou seja, em baixas temperatura se liquefazem e se espessam solidificando em temperatura ambiente. O Polaxamero não é tóxico e nem irritante. Não é metabolizado pelo organismo, podendo ser empregado em formas farmacêuticas de uso oral, parenteral e tópico. O Polaxamero 407 é empregado no prepara de géis aquosos, hidroalcoólicos e transdérmicos. Estabilidade: •..................................................................................................... São estáveis. •..................................................................................................... Soluções ou dispersões aquosas são estáveis em presença de ácidos, bases e íons metálicos. •..................................................................................................... Susceptível à contaminação por fungos. Solubilidade: facilmente solúvel em água e em álcool. Sugestão de formulação: Gel aquoso de Polaxamero 407 (Pluronic F127) Polaxamero 407.......................................................20 – 40% Propilparabeno.........................................................0,05% Metilparabeno..........................................................0,15% Água deionizada qsp 100% O Polaxamer 407 é mais facilmente disperso, polvilhando o polímero sob água gelada. Em seguida, o polímero deve ser misturado levemente e a mistura deve permanecer em repouso durante cerca de 12 horas sob refrigeração. Após este período o polímero normalmente se encontrará completamente disperso, formando um gel límpido, transparente e cristalino. 8.13. Agentes surfactantes 8.13.1 Lauril sulfato de sódio (LSS) Descrição: pó cristalino branco, creme ou amarelo pálido. Sabor amargo e odor característico de substâncias gordurosas. Tensoativo aniônico. Propriedades: EHL de, aproximadamente, 40. O ponto de fusão da substância pura é de 204 a 207°C. Solubilidade: solúvel em água em qualquer concentração, originando solução opaca. Solução aquosa 1%p/v possui valor de pH entre 7,0 e 9,5. Empregos: usado como surfactante, lubrificante e molhante na preparação de cápsulas e comprimidos (1 - 2%). Sua incorporação em FF contendo fármacos lipossolúveis facilita a dissolução dos mesmos. Pode ser utilizado como agente clareador da pele em preparações tópicas (1,0%). Estabilidade e estocagem: deve ser armazenado em local fresco, ao abrigo do calor e da umidade. Incompatibilidades: incompatível com alguns sais básicos como a atropina, beladona, hiosciamina, escopolamina, quina, quinina, ipeca, codeína, iombina, vincamicina, reserpina, ergotamina, ergonovina, efedrina, pilocarpina, colchicina, cafeína, teofilina além de sais de chumbo e potássio. Pode interagir com fármacos positivamente carregados. Segurança: recomendado para uso em formulações não parenterais. Cápsulas e tabletes orais. Cosméticos e preparações tópicas.  8.13.2 Polissorbatos (Tween 20, 60 ou 80) Descrição: surfactantes não iônicos. Empregos: usados como tensoativo, agente emulsificante, agente solubilizante e agente molhante. Podem ser incorporados em diversas formulações contendo substâncias oleosas, inclusive vitaminas lipossolúveis. Como solubilizante, pode ser usado na concentração de 1 a 10% e como molhante, de 0,1 a 3%. Estabilidade e estocagem: recipientes bem fechados, ao abrigo da luz, em local fresco e seco. Incompatibilidades: incompatível com parabenos, fenóis, taninos e derivados do alcatrão, ocorrendo descoloração ou precipitação. Reduz a eficácia de conservantes. Segurança: usado amplamente em cosméticos, fórmulas tópicas e parenterais. Uso aceito para IV, IM, preparações orais, retais, tópicas e vaginais. 8.13.3 Docusato sódico Descrição: surfactantes aniônico, também conhecido como dioctil sulfosuccinato de sódio. Composto de aspecto ceroso, branco ou quase branco, com sabor amargo e odor característico de octanol. É higroscópico e, usualmente, disponível na forma de pellets ou flocos. Propriedades: solução aquosa 1% p/v apresenta pH variando entre 5,8 e 6,9. PF varia entre 153 e 157°C. Empregos: surfactante utilizado principalmente em cápsulas e comprimidos, na tentativa de melhorar a molhabilidade das partículas. Em injetáveis via IM, a concentração usual é de 0,015%; como surfactante em FF sólidas, de 0,010% a 1,000%; como agente de revestimento de comprimidos, 20,000% e como desintegrante, 0,500%. Solubilidade: solúvel em acetona e óleos vegetais. Livremente solúvel em glicerina. Em água, a solubilidade aumenta com elevação da temperatura: 1:70 (25°C); 1:44 (240°C) e 1:25 (60°C). Estabilidade e estocagem: estável a temperatura ambiente. Armazenado em recipientes hertméticos, em local fresco e seco. Incompatibilidades: instável em valores de pH menores que 1 e maiores que 10. Em soluções aquosas eletrolíticas (por exemplo, NaCl a 3%) pode causar turbidez. Segurança: além da função farmacotécnica, pode ser empregado, terapeuticamente, como laxante e amolecedor de fezes. Próprio para uso em cápsulas, suspensões, comprimidos, injetáveis IM e preparações tópicas. 8.11. Excipiente empregado como agente seqüestrante 8.11.1 EDTA –Na2 Descrição: pó cristalino branco. Propriedades: decopõe-se a 252°C. Solução aquosa, isenta de dióxido de carbono, a 1% p/v possui pH entre 4,3 e 4,7. Solubilidade: 1 parte solubiliza-se em 11 de água. Ligeiramente solúvel em etanol. Empregos: usado como agente quelante ou sequestrante. Remove íons livres (como Ca e Mg) de soluções. Ainda, seqüestram traços de íons metálicos (Cu, Fe e Mg) que podem, potencialmente, catalisar reações de oxidação. Portanto, funcionam como agentes antioxidantes auxiliares. A concentração usual é de 0,005 a 0,100% p/v. Utilizado para estabilizar: vitamina C, corticosteróides, epinefrina, ácido fólico, gomas e resinas, hialuronidase, peróxidos, oxitetraciclina, penicilina, ácido salicílico. Na concentração de 2,00% p/v, solução de EDTA pode remover impurezas metálicas de óleos essenciais. Estabilidade e estocagem: quando aquecido a 120°C, perde água de cristalização. Estocadsos em frascos bem fechados, em local seco e freasco. Segurança: pode ser usado em preparações oftálmicas, cápsulas, soluções, xaropes, comprimidos, preparações retais, tópicas e vaginais. 9. CRITÉRIOS PARA ESCOLHA DE EXCIPIENTES PARA CÁPSULAS DURAS 9.1.. Introdução A cápsula gelatinosa dura é a forma farmacêutica sólida oral de eleição na farmácia magistral. A opção pela cápsula é devido principalmente à sua versatilidade. As cápsulas permitem a veiculação de misturas de pós, líquidos anidros, massas semi-sólidas e até mesmo de outras formas farmacêuticas de menor volume. Além disso, é possível preparar cápsulas de liberação modificada tais como, de liberação entérica e liberação lenta (Allen Jr., 2002). A mistura de pós pode ser veiculada diretamente na cápsula sem envolver um processo de granulação ou compressão prévio. Essa facilidade no preparo aliada à possibilidade de se preparar um pequeno número de unidades por lote faz com que a cápsula seja a forma farmacêutica de escolha para o preparo de fórmulas individualizadas na farmácia e em estudos clínicos iniciais (Orelli & Leuenberger, 2004). Alguns estudos realizados por um fabricante de cápsulas demonstraram a preferência dos pacientes pela cápsula em relação às demais formas orais sólidas (Burke Study, 1982; Praxis Study, 1990). Segundo esses estudos, as cápsulas gelatinosas foram fortemente associadas com percepções de “efetividade” e “facilidade de deglutição”, sendo também moderadamente correlacionada com a percepção de “conveniência”. Um estudo independente realizado por Hussain em 1972 demonstrou uma maior adesão de pacientes psiquiátricos às cápsulas em relação as demais formas farmacêuticas. Este estudo relatou um impacto positivo da cápsula no efeito placebo. Outra característica que aumenta a conveniência na utilização das cápsulas é a disponibilidade de prepará-las em diferentes cores, permitindo ao paciente distinguir entre diferentes medicações (Mallory & Schaefer, 1977). As cápsulas também são formas farmacêuticas convenientes para mascarar sabores objetáveis de determinados fármacos, uma vez que quando encapsulados seus sabores desagradáveis não são percebidos devido ao isolamento proporcionado pela parede da cápsula (Orelli & Leuenberger, 2004). Por um outro lado, as cápsulas apresentam algumas desvantagens em relação ao comprimidos. Uma delas é quando se necessita administrar uma grande quantidade de determinada substância, nesse caso o tamanho da cápsula para se veicular uma determinada quantidade de uma mistura de pós será comparativamente maior do que o comprimido, onde a mistura de pós sofre compressão. Uma outra desvantagem da cápsula é o fato que a produção de cápsulas é economicamente mais cara comparada aos comprimidos (Orelli & Leuenberger, 2004). Portanto, há um número razões diferentes de ordem econômica, tecnológica e de marketing para se formular na forma de cápsulas ou comprimidos. Contudo, na prática magistral a cápsula parece ser a escolha mais adequada para o atendimento de formulações individualizadas. Embora as cápsulas gelatinosas duras sejam relacionadas como uma forma farmacêutica simples, o desenvolvimento de formulações para cápsulas pode representar significantes desafios ao formulador (Guo et al., 2002). Por exemplo, a seleção dos excipientes (agentes molhantes, lubrificantes, desintegrantes, etc) necessários para o preeenchimento da cápsula; problemas tais como compatibilidade dos ingredientes e estabilidade; mistura dos pós e homogeneidade; fluidez dos pós e lubrificação, são frequentemente observados e precisam ser levados em consideração durante o desenvolvimento das formulações. A habilidade para medir com acurácia volumes precisos de um pó ou granulado e a habilidade de transferir tais sólidos para os invólucros das cápsulas são fatores determinantes na variação de peso e para o grau de uniformidade de conteúdo (Guo et al., 2002). A complexa relação entre os parâmetros de formulação (ex. tipos e quantidades de excipientes, tamanho de cápsulas, etc) e as medidas de desempenho (ex. uniformidade de conteúdo e taxa de dissolução) determina a necessidade da avaliação laboratorial da formulação. Caso os testes laboratoriais realizados não sejam satisfatórios, a formulação deve então ser reformulada. Um ponto chave em comum na formulação de cápsulas e comprimidos é a taxa de dissolução in vitro do fármaco veiculado. Antes de ser absorvido pela mucosa do trato gastrintestinal, o fármaco deve ser primeiro liberado e dissolvido nos fluidos gastrintestinais. O teste de dissolução é o primeiro importante passo para se determinar a qualidade de certas preparações e para orientar o desenvolvimento de novas formulações sólidas de uso oral (Orelli & Leuenberger, 2004). Embora a dissolução in vitro possa ser relevante sob certas condições para a predição da performance do medicamento in vivo (Munday & Fassihi, 1995), por um outro lado existe um número de exemplos da ausência de correlação entre as características de dissolução e a biodisponibilidade (Meyer et al., 1998). Esta diferença na correlação in vivo/in vitro pode ser explicada na base do sistema de classificação biofarmacêutica (SCB), o qual classifica as substâncias em relação à sua solubilidade e permeabilidade. Estas propriedades influenciam diretamente na absorção do fármaco. Portanto, o desenvolvimento de uma formulação eficiente na forma de cápsulas necessita levar em consideração aspectos farmacotécnicos contemplando assim a escolha criteriosa dos excipientes utilizados. e biofarmacêuticos, 9.2. Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) no desenvolvimento de formas farmacêuticas orais Em 1995 Amidon e colaboradores elaboraram um sistema de classificação biofarmacêutica (SCB) para classificar os fármacos baseados nas suas propriedades de solubilidade em meio aquoso e permeabilidade intestinal. Baseado nestas características, as substâncias farmacêuticas foram divididas em quatro classes, conforme relacionado no quadro abaixo. A via oral é a via de escolha para administração de medicamentos. Esta via no entanto, apresenta limitações de absorção e portanto de biodisponibilidade*. O fármaco presente na forma farmacêutica é liberado no fluido gastrintestinal para formar uma solução. Esse processo é limitado pela solubilidade. Uma vez que o fármaco se encontra na forma de solução, ele atravessa as membranas das células que revestem o trato gastrintestinal. Esse processo é limitado pela permeabilidade. Posteriormente, o fármaco absorvido atinge a circulação sistêmica. Em resumo, a absorção oral e portanto a biodisponibilidade são determinadas pela extensão da solubilidade e permeabilidade do fármaco. * Biodisponibilidade: é a velocidade e a extensão na qual o fármaco ou o seu grupamento terapêutico é absorvido a partir da forma farmacêutica, ficando disponível no seu sítio de ação. Portanto a biodisponibilidade são determinadas pela extensão da solubilidade e permeabilidade do fármaco. Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) Classe Solubilidade Permeabilidade Correlação in vivo / in vitro (IV/IV) I Alta Alta Haverá correlação IV/IV se a velocidade de dissolução for menor que a velocidade de Anfifílico esvaziamento gástrico, de outro modo não haverá correlação ou ela será limitada. II Baixa Alta Haverá correlação IV/IV, se a velocidade de dissolução in vitro for similar a velocidade de Lipofílico dissolução in vivo, exceto se a dose for muito alta. III Alta Baixa com a velocidade de dissolução limitada ou Hidrofílico IV Correlação IV/IV da absorção (permeabilidade) ausente. Baixa Baixa Correlação IV/IV limitada ou ausente. Hidrofóbico Fontes: Amidon et al., 1995; Lobenberg & Amidon, 2000. O SCB relaciona a solubilidade e a permeabilidade através das membranas biológicas à biodisponibilidade do fármaco. É baseado na fração real absorvida do fármaco, não leva em consideração aspectos relacionados à estabilidade química ou metabólica do mesmo. No SCB, a solubilidade é uma função da dose e do volume do fluido gastrintestinal disponível. Um fármaco é considerado de alta solubilidade quando a sua dose posológica mais alta é solúvel em 250 mL de meio aquoso na faixa de pH de 1,0 a 8,0. A permeabilidade no entanto, é baseada na fração percentual absorvida conhecida das substâncias. Uma substância é considerada de alta permeabilidade quando a fração absorvida é ≥ 90%. A permeabilidade pode ser determinada através da utilização de modelos in vitro tais como as células Caco-2. Nas Classes I e II, a “disponibilidade” da substância irá controlar a taxa de absorção, a permeação não é considerada fator limitante para estas classes. Na Classe I a dissolução e a velocidade de esvaziamento gástrico irá controlar a taxa de absorção da substância. Para a Classe II a solubilidade controlará a dissolução, sendo a absorção limitada pela solubilidade. A permeabilidade irá controlar a absorção de substâncias pertencentes à Classe III e IV (Amidon et. al., 1995). É reconhecido que a taxa de dissolução tem um impacto insignificante na biodisponibilidade de fármacos de alta solubilidade e alta permeabilidade (Classe I) quando a dissolução de suas formulações é suficientemente rápida (Kaus et al., 1999). Como resultado desse conhecimento, várias agências regulatórias incluindo a Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos permitem atualmente que a bioequivalência de formulações contendo fármacos da Classe I seja demonstrada pela dissolução in vitro, frequentemente chamados “biowaivers” (United States Food and Drug Administration, 2000; European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 2001). O SCB fornece ao formulador a capacidade para julgar a contribuição relacionada à taxa de dissolução, solubilidade e permeabilidade intestinal na absorção oral de um fármaco (Amidon et. al.,1995). Neste contexto, o SCB constitui atualmente em uma ferramenta importante no desenvolvimento de formas farmacêuticas orais, uma vez que ele permite ajustar padrões de dissolução para medicamentos, reduz a necessidade de testes de bioequivalência in vivo e permite o desenvolvimento mecanístico de formas farmacêuticas (Lobenberg & Amidon, 2000). Na farmácia magistral, o SCB poderia ser empregado como um parâmetro de orientação importante na para escolha criteriosa de excipientes que contribuam para uma dissolução e absorção adequadas do fármaco veiculado. Por exemplo, fármacos da Classe I (alta solubilidade e alta permeabilidade) normalmente apresentam pouco problema de biodisponibilidade e consequentemente apresentam poucos requerimentos para a escolha do excipiente. Porém fármacos Classe II (baixa solubilidade e alta permeabilidade) apresentam a dissolução como fator limitante da absorção e por isso em se tratando de um fármaco apresenta baixa solubilidade, é recomendável optar por excipientes que auxiliem na dissolução tal como, a lactose (ou outro excipiente solúvel) e a utilização de agentes molhantes e desintegrantes. Os fármacos Classe III (alta solubilidade e baixa permeabilidade) apresentam absorção limitada pela permeabilidade. Os fármacos Classe IV (baixa solubilidade e baixa permeabilidade) podem apresentar sérios obstáculos à biodisponibilidade oral, e alguns podem ser melhor formulados na forma solubilizada tais como em líquidos anidros e massa semi-sólida para posterior encapsulação. Classificação Biofarmacêutica de alguns fármacos e doses posológicas usuais Fármaco Solubilidade (mg/mL) Acetazolamida 0,1 Ácido acetilsalicílico 3,33 Aciclovir 10 Albendazol 0,01 Alendronato de sódio 10 Allopurinol 0,1 Alprazolam 0,01 Amilorida, cloridrato 1 Amitriptilina, HCl 100 Amoxacilina 4 Anlodipino, besilato 1 Atenolol 26,5 Atorvastatina 0,01 Atropina, sulfato 2000 Azatioprina 0,01 Azitromicina 0,01 Biperideno, HCl 1 Bupropiona 33 Captopril 100 Carbamazepina 0,01 Carvedilol 0,01 Cetirizina, cloridrato 33 Cloranfenicol 2,5 Cloroquina, difosfato 100 Clorfeniramina, 160 maleato Clorpromazina, 1000 cloridrato Cimetidina 1 Ciprofloxacina 10 Citalopram, HBr 10 Claritromicina 0,01 Clonidina, HCl 80 Clofazimina 0,01 Clomifeno, citrato 1 Clomipramina, 100 cloridrato Codeína, fosfato 100 Colchicina 33 Ciclofosfamida 40 Dapsona 0,1 Dexametasona 0,1 Diazepam 0,01 Diltiazem,HCl 100 Digoxina 0,01 Doxiciclina 0,1 Ergotamina, tartarato 0,3 Etinil estradiol 0,01 Famotidina 0,1 Classe biofarmacêutica IV III III II III IV I III I III I III II III IV N/A** I I III II II I III I I Dose posológica máxima usual (mg) 250 500 200 400 70 100 2 5 25 500 10 100 10 1 50 600 2 100 25 200 25 10 250 150 4 No. dose (Do)* 10 0,601 0,08 160 0,028 4 0,8 0,02 0,001 0,5 0,04 0,015 32 0,000002 20 240 0,008 0,012121212 0,001 80 10 0,0012121212 0,4 0,006 0,0001 I 100 0,000 III III I N/A I II I I 200 250 40 500 0,3 100 50 25 0,80 0,1 0,016 200 0,000015 40 0,20 0,001 III III III IV III ou I II I I e III IV I I IV 30 0,5 25 100 0,5 5 120 0,25 100 1 0,05 20 0,0012 0,0001 0,0025 4 4 2,0 0,0048 0,1 4 0,0133 0,02 1,3333334 Fenofibrato Finasterida Fluconazol Fármaco 0,01 0,1 1 Solubilidade (mg/mL) Fluoxetina, HCl 33 Ácido fólico 0,1 Furosemida 0,01 Gabapentina 100 Genfibrozila 0,01 Glibenclamida 0,01 Griseofulvina 0,1 Haloperidol 0,01 Hidralazina, cloridrato 40 Hidroclorotiazida 1 Hidroxizina, cloridrato 100 Ibuprofeno 0,01 Isoniazida 125 Isossorbida, 100 monitrato Lansoprazol 0,01 Levamizol, cloridrato 100 Levodopa 1 Levofloxacina 10 Levonorgestrel 0,01 Levotiroxina sódica 0,15 Lisinopril, 2H2O 33 Loratadina 0,01 Lorazepam 0,08 Losartan potássico 100 Mebendazol 0,01 Medroxiprogesterona, 0,01 acetato Metformina, cloridrato 100 Metotrexato 0,01 Metildopa 10 Metilprednisolona 0,01 Metoclopramida, 1000 cloridrato Metoprolol, tartarato 1000 Metronidazol 10 Minociclina, HCl 33 Mirtazapina 1 Ácido nalidíxico 0,1 Niclosamida 0,01 Nicotinamida 100 Nifedipina 0,01 Nitrofurantoína 0,19 Noretindrona 0,01 Nortriptilina, HCl 33 Nistatina 4 Oxcarbazepina 0,01 Oxibutinina, cloreto 100 Paracetamol 0,1 Paroxetina, HCl 1 Penicilamina 100 Espironolactona 0,01 II I III 200 5 50 80 0,2 0,2 Classe biofarmacêutica I III IV e II III N/A II IV e II II III III N/A II III N/A Dose posológica máxima usual (mg) 40 5 40 800 600 5 250 5 50 50 50 400 300 20 No. dose (Do)* 0,005 0,2 16 0,032 240 2 10 2 0,005 0,2 0,0002 160 0,01 0,0008 N/A I III III I I III N/A I III II II 30 150 250 750 0,75 0,1 20 10 5 100 500 10 12 0,006 1,0 0,0666667 0,3 0,003 0,0024242424 4 0,25 0,004 200 4 III III III N/A III e I 500 2,5 250 32 10 0,02 1,0 0,1 12,8 0,00004 I III N/A I IV II III II IV I N/A III IV I IV I III II 100 500 100 45 500 500 50 10 100 1 75 100 600 5 500 40 250 25 0,0004 0,2 0,01 0,18 20 200 0,002 4 2,11 0,4 0,009 0,1 240 0,0002 20 0,16 0,01 10 Fenobarbital Fenitoína (base) Fenitoína sódica Pravastatina sódica Praziquantel Fármaco Prednisolona Primaquina, fosfato Prometazina, cloridrato Propoxifeno, HCl Propranolol, cloridrato Propiltiouracil Pseudoefedrina, HCl Piridoxina, cloridrato Pirimetamina Quinino, sulfato Ramipril Raloxifeno,HCl Reserpina Retinol, palmitato Risedronato, sódico Risperidona Salbutamol, sulfato Sertralina, HCl Sildenafil, citrato Sinvastatina Sulfadiazina Sulfametoxazol Sulfassalazina Tacrolimus Tamoxifeno,citrato Teofilina Tetraciclina, HCl Topiramato Tramadol, HCl Trazodona, HCl Triantereno Trimetoprima Valsartan Venlafaxina, HCl Verapamil, cloridrato Varfarina 1 0,01 100 33 0,4 Solubilidade (mg/mL) 0,1 66,7 1000 III e I II I I II Classe biofarmacêutica I III e I I 100 50 100 80 600 Dose posológica máxima usual (mg) 5 15 25 0,4 20 0,004 0,00969697 6 No. dose (Do)* 0,2 0,0009 0,0001 100 33 N/A I 65 40 0,0026 0,00 1 2000 222,2 0,01 1,2 10 0,1 0,01 0,01 33 0,01 33 3,8 1 0,01 0,08 0,01 0,01 0,01 0,01 1 33 9,8 33 10 0,01 0,4 0,01 572 83 1000 III III III IV e II I I II I II III II III I I II IV IV II N/A II IV N/A III I N/A N/A IV II I I I 50 60 25 25 300 10 60 0,25 110 35 4 4 100 100 80 500 400 500 5 20 300 500 200 50 300 100 200 320 100 80 5 0,2 0,00012 0,0005 10 1 0,0040 2,39999999 0,1 44 0,004 1,6 0,0005 0,11 0,11 32 25 160 200 2 13,33 1,2 0,06 0,08163265 0,0060 0,12 40 2 128 0,001 0,004 0,00002 Fonte: Kasim et al., 2004; Toshihide et al., 2004. *O número dose (Do) é calculado a partir da seguinte equação: Do = (M0/V0) Cs M0 = dose posológica mais alta (para forma de liberação imediata). Cs= solubilidade do fármaco em mg/mL. V0 = 250mL Nota: Fármacos com o número dose (Do) menor ou igual a 1 são definidos como fármacos de alta solubilidade. **N/A: não determinada ou não aplicável. 10. EXCIPIENTES E FORMULAÇÃO DE PÓS PARA ENCAPSULAÇÃO A maioria dos produtos preparados na forma de cápsulas gelatinosas duras consiste em uma mistura do fármaco (substância ativa) em combinação com diversos tipos de excipientes. A escolha dos excipientes depende de vários fatores, entre os quais: a características e propriedades do fármaco veiculado, a dose, a solubilidade, o tamanho e forma de partículas do fármaco e o tamanho da cápsula a ser utilizada (Aulton, 2005). O excipiente (do latin excipiere = excluído, exceto) embora seja considerado inerte em termos de atividade biológica, pode influenciar as propriedades de enchimento (fluxo, coesividade, adesão), estabilidade e liberação do fármaco (Jones, 1987; Aulton, 2005). Em formulações de pós para encapsulação, o fármaco e os componentes inertes precisam ser misturados de forma a assegurar uma mistura de pó uniforme para o preenchimento das cápsulas. Um cuidado especial no processo de mistura deve ser tomado para formulações com fármacos em baixa dosagem, onde a falta de homogeneidade pode resultar em graves consequências terapêuticas (Allen et al., 2005). Em formulações em que o fármaco é veiculado em baixa dosagem e desta forma ocupam uma pequena parcela do volume total da cápsula na formulação final (normalmente inferior a 20% ), as propriedades da mistura são determinadas pelos diluentes e adjuvantes escolhidos. De outra forma, quando os fármacos são veiculados em dose unitária elevada (acima de 20% do total da formulação), como exemplo 500 mg de um determinado antibiótico, deixam pouco espaço disponível dentro da cápsula, obrigando a utilização de adjuvantes que exerçam seus efeitos mesmo em baixas concentrações sobre as propriedades de enchimento e liberação do fármaco. Em formulações com fármacos em alta dosagem, as propriedades da mistura são determinadas pelas propriedades do fármaco (Aulton, 2005). 10.1. Fatores que influenciam nas propriedades de enchimento de cápsulas com mistura de pós: Os principais fatores que influenciam nas propriedades dos pós e consequente enchimento de cápsulas duras são: o bom fluxo, ausência de adesão e coesividade (Aulton, 2005). O bom fluxo do pó é o fator mais importante para o enchimento uniforme das cápsulas e influencia diretamente na qualidade do produto, por exemplo, na uniformidade de peso e uniformidade de conteúdo. Para se obter uma formulação de pós com bom fluxo são normalmente utilizados um diluente com fluxo livre (ex. lactose anidra, celulose  microcristalina) e um deslizante (ex. dióxido de silício coloidal = Aerosil 200). A redução da adesão dos pós ao equipamento de encapsulação pode ser realizada por meio da utilização de lubrificantes (ex. estearato de magnésio, talco). Para aumentar a coesividade e melhorar a capacidade de formar aglomerados de pós, os diluentes mais utilizados são a lactose, o amido de milho e a celulose microcristalina. A celulose microcristalina aumenta a compactabilidade da formulação, portanto em formulações com doses elevadas de fármacos é recomendável a sua adição em maior quantidade a fim de aumentar a densidade aparente da mistura. Para formulações com dosagens baixas de fármacos, a lactose pode ser convenientemente empregada em maior quantidade. Para obtenção de uma mistura homogênea e uniforme, é ideal que a densidade e o tamanho de partículas do fármaco e dos excipientes sejam similares. Este fator é particularmente importante, quando um fármaco veiculado em baixa dosagem é misturado com uma quantidade maior de excipientes (Yalkowsky & Bolton, 1990). Em termos gerais, relacionado ao fármaco e excipiente geral, um número maior de partículas menores que 50µ m (ex. mais que 20% das partículas de pó) proporciona propriedades de fluxo deficiente e pode aumentar a variabilidade no peso das cápsulas após o enchimento. Em contrapartida, pós grosseiros com a maioria das partículas maiores que 150 µ m apresentam normalmente excelente propriedades de fluxo. No entanto, essa característica pode resultar em aumento da variação do peso entre as cápsulas preenchidas ( Podzeck & Jones, 2004). O ideal para o preenchimento de cápsulas é que o tamanho médio das partículas do pó esteja entre 50 e 100 µ m ( Podzeck & Jones, 2004). A forma das partículas de pó pode influenciar todas as etapas na manipulação de pós, principalmente a mistura, o empacotamento e o fluxo. No preparo de cápsulas, determinados formatos de partículas podem ser críticos para manipulação. Substâncias constituídas por partículas em forma de agulha ou de bastões, incluindo todos os pós contendo materiais fibrosos ou partículas com formato alongado, podem dificultar o processo de mistura e enchimento das cápsulas (Podzeck & Jones, 2004). A redução do tamanho destas partículas, a granulação e a adição de excipientes com partículas de formato arredondado, como a celulose microcristalina e amido de milho dessecado pode ser algumas vezes útil (Podzeck & Jones, 2004). Pós com materiais fibrosos como os que podem ocorrer em fitoterápicos podem bloquear o preenchimento das cápsulas durante a manipulação e produzirem uma grande variação de peso entre as cápsulas. Nessa situação, os resíduos fibrosos devem ser removidos da mistura de pós através da tamisação (Podzeck & Jones, 2004). A adesão dos pós no equipamento de encapsulação é um problema sério e de difícil solução, podendo causar uma maior variabilidade de peso entre as cápsulas. As principais razões para a adesão da formulação no equipamento são as grandes forças de adesão ocasionadas por partículas muito finas de pós, um baixo ponto de fusão do pó (< 100oC) e a tendência de determinados pós em absorver umidade (ex. pós higroscópicos) (Podzeck & Jones, 2004). A utilização de uma quantidade de excipiente tal como uma mistura de celulose microfina e amido pré-gelatinizado em quantidade correspondente a pelo menos 50% da formulação pode ser utilizada para previnir problemas com substâncias de baixo ponto de fusão (Gohil, 2002). Pós que apresentam a tendência a absorver umidade não devem ser misturados com excipientes que contêm grande quantidade de água como, celuloses e amidos. Excipientes absorventes ou então excipientes reguladores da umidade tal como, a lactose anidra ou o manitol devem ser preferidos nessa situação (Podzeck & Jones, 2004). 10.1.1. Forças eletrostáticas em pós e pellets A manipulação de cápsulas gelatinosas duras e pós pode apresentar um certo grau de dificuldade quando a mistura de pós ou os pellets produzem forças eletrostáticas que fazem com que ocorra flutuação ou que as partículas tendem a “escapar” tornando árdua a manipulação. Para solucionar este problema através da neutralização das forças eletrostáticas, podemos adicionar à mistura de pós o lauril sulfato de sódio em concentrações até 1% (Allen Jr., 2002). O lauril deve ser misturado geometricamente aos demais pós. Para solução desse problema na encapsulação de pellets, Chopra e colaboradores recomendam a adição de 1% de talco farmacêutico (Chopra et al., 2002). Uma dica para efetuar essa mistura, consiste em adicionar a quantidade correspondente de talco em um saco plástico contendo os pellets e em seguida agitar bem. 10.1.2. Excipientes que influenciam na liberação dos fármacos veiculados em cápsulas A literatura mostra que o fator determinante da velocidade de desintegração de uma cápsula e da liberação do seu conteúdo é o tipo de formulação encapsulada, a qual, idealmente, deveria ter caráter hidrofílico e dispersível (Jones, 1987). Os fatores que podem ser modificados objetivando facilitar a biodisponibilidade das substâncias ativas dependem das propriedades e características destas, assim como dos excipientes e adjuvantes empregados na formulação. Os excipientes são frequentemente utilizados em maior proporção em uma formulação e desempenham um papel importante na liberação do fármaco. Excipientes solúveis, tal como a lactose teoricamente pode favorecer a dissolução a dissolução de fármacos pouco solúveis. Em contrapartida, a presença no excipiente de substâncias adjuvantes com características hidrofóbicas tal como, lubrificantes em concentrações elevadas, podem eventualmente exercer efeito negativo sobre a liberação do fármaco. Fármacos facilmente solúveis são mais adequadamente misturados a diluentes insolúveis, como o amido e a celulose microcristalina, uma vez que esses diluentes auxiliam na desagregação sem interferir na solubilidade do fármaco no meio dissolvente (Aulton, 2005). Agentes desintegrantes têm sido recentemente incluídos em formulações de cápsulas para auxiliar na desintegração e na distribuição do conteúdo das cápsulas no estômago. Entre os desintegrantes mais empregados em cápsulas estão o amido prégelatinizado, a croscarmelose, crospovidona e o glicolato sódico de amido (Loyd Jr., et al. 2005). O amido pré-gelatinizado tem sido utilizado com sucesso no preenchimento de cápsulas duras, como excipiente presente em maior quantidade na formulação, podendo ser útil na redução do coeficiente de variação do peso e do tempo de dissolução des cápsulas, aumentando a dissolução de fármacos pouco solúveis (Gohil et al., 2004). O amido comum embora seja um desintegrante clássico em comprimidos, não proporciona bom efeito desintegrante em cápsulas (Aulton, 2005). Os superdesintegrantes como a croscarmelose e o glicolato sódico de amido atuam através do intumescimento por absorção de água, aumentando várias vezes seus volumes originais. A crospovidona um outro superdesintegrante, atua de forma diferente, através de pontos de atração de água para o interior do cilindro de pó contido na cápsula. Em ambos os casos, os efeitos proporcionados promovem a desagregação do cilindro de pó contido na cápsula (Aulton,2005). Agentes molhantes com atividade tensioativa, como o lauril sulfato de sódio são adicionados à formulação para facilitar a molhagem pelos fluidos gastrintestinais e facilitar a dissolução e absorção de fármacos (Caldwell, 1974). Para otimizar a dissolução de fármacos pouco solúveis, os melhores resultados são obtidos empregando-se um diluente solúvel (ex. lactose) junto com um agente molhante, como o lauril sulfato de sódio a 1% (Aulton, 2005). O lauril sulfato de sódio também tem sido empregado para minimizar problemas relacionados à eletricidade estática que ocorrem durante o trabalho com alguns pós (USP-Pharmacists’, 2005). 10.1.3. Excipientes que podem ser utilizados para aumentar a compatibilidade de misturas eutéticas, substâncias deliquescentes e substâncias higroscópicas Substâncias deliqüescentes, higroscópicas ou que formem misturas eutéticas podem eventualmente ser encapsuladas caso sejam preparadas através da mistura prévia de cada ingrediente problemático em separado com excipientes com propriedades absorventes. Os excipientes absorventes irão diminuir a tendência dos pós em absorver a umidade de susbtâncias higroscópicas e deliqüescentes e minimizam o contato de partículas de pós, reduzindo desta forma a tendência de liquefação de misturas eutéticas (USP Pharmacist’s Pharmacopeia, 2005). É conveniente que a quantidade de excipiente empregada na manipulação de cápsulas com misturas eutéticas, substâncias deliquescentes ou higroscópicas corresponda a pelo menos 50% do total da formulação (Gohil, 2002). O quadro 3 relaciona os principais excipientes com propriedades absorventes. Relação de excipientes com propriedades absorventes que podem ser utilizados para aumentar a compatibilidade de misturas eutéticas, substâncias deliquescentes e substâncias higroscópicas Efetivos Carbonato de magnésio Caolim Óxido de magnésio leve Menos efetivo Óxido de magnésio pesado Fosfato de cálcio tribásico  Sílica gel (dióxido de silício coloidal = Aerosil 200) Relativamente inefetivo Talco Lactose Amido Fonte: USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005. Nota: Normalmente, o absorvente mais eficaz na prevenção de misturas eutéticas é aquele que possui elevado ponto de fusão e grande superfície específica, como o óxido de magnésio leve que apresenta ponto de fusão de 2800o C e o carbonato de magnésio leve que decompões somente em 350o C. É importante ressaltar que a presença de umidade é um dos principais fatores que induzem a formação de ligação cruzada em preparações contendo gelatina, como ocorre em formulações na forma de cápsulas de gelatina. A formação de ligação cruzada na gelatina pode levar a uma redução da extensão da dissolução das cápsulas (Singh et al., 2002). 10.1.4. Composição básica de um excipiente em pó para cápsula Produtos destinados a encapsulados na forma de pó, consistem normalmente em misturas da substância ativa com diversos tipos de adjuvantes. Os tipos de adjuvantes normalmente empregados na composição de excipientes para cápsulas estão descritos no quadro a seguir: Adjuvantes utilizados no excipiente para de cápsulas Adjuvantes Definição / Propriedades Concentração usual (%) Diluentes São adjuvantesque participam em maior proporção 0 – 100,0 dentro de uma formulação, sendo classicamente definidos como materiais inertes adicionados à mistura com o objetivo de aumentar o volume até uma quantidade manipulável de maneira mais fácil (Aulton, 2005). Conferem as propriedades necessárias para a formulação do compacto ou cilindro de pó (em cápsulas). Exemplos: lactose, celulose microcristalina, amido, amido pré-gelatinizado, manitol. Agentes lubrificantes Reduzem a adesão entre os pós e as partes metálicas. 0,1 – 2,0 Deslizantes Melhoram as propriedades de fluxo de pós. Exemplos: estearato de magnésio, talco. 0,1 –1,0  (como absorvente para pós higroscópicos é eventualmente empregado em concentrações maiores) Exemplo: dióxido de silício coloidal (Aerosil 200) Agentes molhantes Favorecem a penetração de água. Otimizam a 0,1 –1,0 dissolução de substâncias pouco solúveis. Exemplos: lauril sulfato de sódio, docusato sódico. Desintegrantes Produzem a desagregação da massa de pó.  Croscarmelose 10,0 –25,0 sódica: Exemplos: glicolato sódico de amido (Explotab ,   Glicolato sódico Explomido ); croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol ). amido: 2,0-12,0 Estabilizantes Melhoram a estabilidade física ou química do produto. Exemplo: excipientes absorventes (óxido de magnésio leve, carbonato de magnésio leve, caulim), agentes antioxidantes (BHA, BHT, metabissulfito de sódio, etc) Adaptado: Kibbe, 2000; Guo et al., 2002; Aulton, 2005;. N/A de 10.1.5.Informações básicas sobre diluentes e outros adjuvantes empregados como excipientes Diluentes: a. Lactose Descrição: dissacarídeo obtido a partir do leite, formado por uma molécula de glicose e outra de galactose, unidas por uma ligação glicosídica. Fórmula estrutural da α -lactose A lactose está disponível comercialmente em diversas formas, incluindo a α -lactose monoidratada, a α -lactose anidra e em menor extensão a β -lactose. A forma disponível mais comum é a monoidratada, e alguns fornecedores a vendem em duas formas: a regular e a spray dried. A lactose spray-dried é preparada a partir da α -lactose monoidratada contendo uma pequena quantidade de lactose amorfa. A porção não cristalina da lactose é responsável pelo aumento da compressibilidade da lactose spray-dried. Descrição: Pó ou partículas cristalinas brancas ou quase brancas. É inodora e apresenta gosto ligeiramente adocicado. Absorve odores. Graus de lactose para compressão direta são mais fluidos e compressíveis que a lactose cristalina ou em pó. Propriedades: Suas propriedades variam de acordo com a forma química e com o grau de hidratação. Higroscopia: a lactose monoidratada é estável ao ar e não é afetada pela umidade em temperatura ambiente. Entretanto a forma amorfa (anidra), dependendo da extensão de quanto é dessecada, pode ser afetada pela umidade e pode ser convertida em lactose monoidratada. Para manipulação com tendência a absorver umidade a lactose anidra é preferível em relação a forma hidratada ( Podzeck & Jones, 2004). Fluxo: a lactose monoidratada não apresenta boa propriedade de fluxo, comparativamente à lactose anidra e à lactose spray dried que apresentam esta propriedade otimizada (Thompson, 2004). Conteúdo de umidade: a lactose anidra contém até 1% (p/p) em água; a lactose monoidratada contém aproximadamente 5% (p/p) de água de cristalização e normalmente entre 4,5 e 5,5% (p/p) de conteúdo de água. Ponto de fusão: α -lactose monoidratada: 201-202o C. α -lactose anidra: 223 o C. β -lactose anidra: 252,2o C. Empregos: usada, primariamente, como diluente (65 - 85%) para comprimidos e cápsulas (até 100%). A lactose também é utilizada na preparação de diluições de fármacos potentes empregados em baixas doses, para facilitar os processos de mistura (Ansel & Stoklosa, 2001). Solubilidade: solubilidade em água a 25°C: 1:4,63. Por ser solúvel em água, a lactose constitui-se em uma opção adequada para diluente de cápsulas contendo fármacos de baixa solubilidade. Estabilidade e estocagem: na presença de umidade, pode ocorrer crescimento microbiano. Deve ser guardada em recipiente fechado, em local fresco e seco. Incompatibilidades: reage com compostos contendo grupamento amino primário, como anfetaminas e aminoácidos, desenvolvendo cor marrom, decorrente do fenômeno de condensação de Maillard. Esta reação ocorre mais rapidamente com a lactose amorfa do que a cristalina. Reage, também, com compostos contendo arsênio e trinitrato de glicerila, escurecendo. É incompatível com aminoácidos, anfetaminas, aminofilina e lisinopril. Segurança: incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso em injetáveis, comprimidos e cápsulas. É contra-indicada para pacientes que apresentam intolerância à lactose, podendo causar dores abdominais, diarréia e flatulência.    b. Celulose microcristalina (Avicel , Microcel , Emcocel ) A celulose é empregada como excipiente farmacêutico desde os anos de 1950, quando o  Solka-flock foi colocado no mercado. Apresenta-se como um pó fino que pode ser usado como diluente e desagregante. Contudo, possui características pobres de fluxo e compactação, sendo pouco indicada para o processo de compressão direta. A celulose pulverizada pode ser obtida por purificação e redução da α -celulose, com grau de cristalinidade entre 15 e 45%. Na tentativa de melhorar as características da celulose, várias modificações foram feitas. Dentre elas, aquela que levou à obtenção da celulose microcristalina (MCC), na qual parte da α -celulose sofre despolimerização por hidrólise ácida para remoção das frações amorfas de celulose, produzindo partículas microcristalizadas. Para obter um pó deformável, a celulose é lavada, desintegrada em pequenos fragmentos e sofre o processo de spraydryer. A celulose microcristalina caracteriza-se por sua alta cristalinidade (60-80%) e baixo PM. O grau de cristalinidade é importante devido à influência em várias propriedades incluindo compactação e absorção de água interferindo, diretamente, no fluxo e na estabilidade do produto acabado. A composição química e a estrutura da MCC irão depender da MP empregada e das condições de produção. Como conseqüência, vários tipos de MCC encontram-se disponíveis no mercado com diferentes granulometria, cristalinidade, morfologia e conteúdo de água e, consequentemente, com diferentes parâmetros funcionais e aplicação.  O primeiro tipo comercializado foi o Avicel , nos anos de 1960. Hoje em dia, continua sendo um dos excipientes mais empregados na preparação de FF sólidas. Apresenta excelentes características de fluxo e compactação, podendo ser usado para compressão direta, eliminando a necessidade da adição de agente lubrificante na formulação. Sua excelente ação como agregante é decorrente da formação de ligações de H entre as cadeias adjacentes, originando estrutura cristalina peculiar que facilita um mecanismo natural de interação e reticulação. Quando MCC é utilizada, baixas forças de compressão são suficientes para produzir compactação adequada, resistente e com baixa friabilidade. Após compactação, as partículas podem sofrer deformação plástica (comportamento macio) e aglomeram-se formando ligações de H entre as moléculas adjacentes, oferecendo ao sistema, uma compactação resistente e particular. Contudo, esta capacidade de compactação é menor que a do amido, sofrendo desagregação rapidamente. Pode ser empregada como diluente, desagregante e agente de esferonização na produção de pellets. Quando comparada com outros excipientes, a MCC apresenta alto custo. Portanto, pode ser usada em combinação com outros excipientes mais baratos: lactose, amido, manitol, dentre outros. Descrição: Pó cristalino branco composto por partículas porosas. É inodoro e insípido. Existem diferentes especificações de celulose microcristalina, as quais diferem entre si na densidade aparente, tamanho de partícula e conteúdo de umidade. A celulose  microcristalina com partículas compreendidas entre 50 µ m (Avicel PH 101) e 100 µ m  (Avicel PH 102) se mostram mais adequadas como diluentes de cápsulas (Podzeck & Jones, 2004). Fórmula estrutural: Fórmula estrutural da celulose microcristalina. Fórmula molecular: (C6H10O5)n , onde n = 200 PM ≅ 36000 Propriedades: Ponto de fusão: carboniza em torno de 260 - 270°C. Solubilidade: praticamente insolúvel em água, ácidos diluídos e na maioria dos solventes orgânicos. É levemente em solução de NaOH 5% (p/v). A celulose micristalina apesar de ser insolúvel na água auxilia na desagregação da forma forma farmacêutica sem interferir na solubilidade do fármaco no meio dissolvente (Aulton, 2005).  Densidade aparente: 0,45g/cm3 (para o Avicel PH-101). Fluxo: a celulose microcristalina tem se demonstrado um bom diluente para cápsulas, apresentando fluxo livre, facilitando o processo de preenchimento em placas e máquinas de encapsulação (Thompson, 2004). Conteúdo de umidade: normalmente apresenta menos que 5% (p/p) de umidade. Entretanto, pode haver variações na quantidade de água entre as diferentes especificações de celulose microcristalina. A celulose microcristalina é estável embora seja um material higroscópico. Empregos: usada, primariamente, como diluente (20 - 90%) para comprimidos e cápsulas, podendo ser usada nos processos de granulação a úmido e na compressão direta. Em adição, pode ser empregado como lubrificante (5 - 20%) e desintegrante (5 -15%). Adsorvente (20 - 90%). Solubilidade: praticamente insolúvel em água, ácidos diluídos e em solventes orgânicos. Estabilidade e estocagem: pó estável e ligeiramente higroscópico. Deve ser acondicionada em local seco e livre de umidade. Incompatibilidades: incompatível com agentes oxidantes fortes. Segurança: incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso em preparações vaginais, tópicas, para inalação, comprimidos, cápsulas, pós, suspensões e xaropes. Não tóxico e não irritante. Pode ser irritante para os olhos. c. Amido Descrição: polissacarídeo de origem vegetal, extraído de cereais, constituído de amilose e amilopectina. A porcentagem de cada constituinte pode variar de acordo com a fonte de extração: milho, batata, mandioca. Pó fino, branco, sem sabor. Fórmula estrutural: Fórmula estrutural do amido Propriedades: Densidade aparente: 0,658 g/cm3 (amido de milho). Apresenta baixa densidade. Fluxo: O amido de milho é coesivo e apresenta pobre característica de fluxo. Conteúdo de umidade: os amidos são higroscópicos e rapidamente absorvem a umidade atmosférica. O amido de milho contém normalmente entre 10 a 14% de água. Tamanho de partícula: 2- 32 µ m, com diâmetro médio de 17 µ m (amido de milho). Solubilidade: praticamente insolúvel em água fria e em etanol. Entretanto, o amido intumesce instantaneamente em água na concentração de cerca de 5 – 10% a 37o C. O amido apesar de insolúvel em água, não interfere na solubilização do fármaco veiculado (Aulton, 2005). Empregos: usado, primariamente, como diluente para formas farmacêuticas sólidas, incluindo cápsulas e comprimidos ou como agente desintegrante e aglutinante de comprimidos (3- 15%). Embora apresente ação desintegrante em comprimidos, esta ação parece não ser significativa em formulações de cápsulas (Aulton, 2005). O amido também é utilizado na preparação de diluições de fármacos potentes para facilitar os processos de mistura (Rowe et al., 2003). Solubilidade: praticamente insolúvel em etanol (95°GL) e água fria. Contudo, em água a 37°C, intumesce instantaneamente. Estabilidade e estocagem: O amido é estável se protegido da alta umidade e do aquecimento. Deve ser acondicionado em recipientes fechados e em locais frescos e secos, para não absorver umidade. Incompatibilidades: não há descrição bibliográfica de incompatibilidades entre fármacos e amido. O amido de milho pode conter uma substância estabilizante chamado hemetileno tetramina que pode com o tempo interagir com a gelatina da cápsula, formando ligações cruzadas e reduzindo a dissolução da gelatina (Singh et al., 2002) Segurança: O amido é amplamente utilizado como excipiente em formulações farmacêuticas e alimentícias, sendo considerado essencialmente não tóxico e não irritante. O amido pode sofrer modificações físicas e/ou químicas como a pré-gelatinização e a  reticulação. Podem ser encontrados no mercado o Starch 1500 (amido parcialmente pré gelatinizado - 20%), Lycatab  PGS (completamente pré-gelatinizado) e Pregeflo-CH (modificações físicas e químicas). O amido pré-gelatinizado é um amido em que todas as partes de seus grânulos sofreram ruptura por meio químico ou mecânico, em presença de água e posterior dessecação. Geralmente contém cerca de 5% de amilose livre, 15% de  amilopectina livre e 80% de amido não modificado (Starch 1500). Apresenta-se como um pó branco ou cremoso pálido, quase inodoro e com sabor discreto característico. O amido prégelatinizado é empregado como diluente de cápsulas (5- 75%), aglutinante de comprimidos obtidos por compressão direta (5 –a 20%) ou por granulação úmida (5 –a 10%) e como desintegrante (5-10%). É utilizado como excipiente para formas farmacêuticas pediátricas (Aliaga et al., 1998). O amido pré-gelatinizado apresenta propriedades de fluxo e compressão superiores ao amido convencional. Apresenta o diâmetro médio de partícula de 52 µ m. Como diluente de cápsulas, o amido pré-gelatinizado apresenta as vantagens de favorecer um preenchimento com menor variação de peso e otimizar a dissolução de fármacos pouco solúveis (Gohil et al., 2004). No preparo de comprimidos, o amido prégelatinizado pode ser utilizado nos processos de compressão direta e granulação úmida. O amido pré-gelatinizado é estável, mas é higroscópico devendo ser armazenado em recipiente bem fechado em local fresco e seco. É auto-lubrificante e de modo geral dispensa a adição de lubrificantes. Entretanto, quando utilizado em mistura com outros excipientes pode ser necessário a adição de lubrificante na formulação. Embora, o estearato de magnésio seja utilizado para este próposito, em misturas com amido pré-gelatinizado sua concentração não deve ser superior a 0,25% (p/p) para não influenciar negativamente na dissolução da forma farmacêutica.   d. Fosfato de cálcio dibásico ( Emcompress , Di-tab ) Descrição: Pó branco ou cristalino, inodoro e insípido. Ocorre como cristais triclínicos. Fórmula molecular: CaHPO4 PM: 136,06. Propriedades: Ponto de fusão: não se funde; decompões-se em cerca de ≅ 425o C para formar o pirofosfato de cálcio.  Tamanho de partícula: diâmetro de partículas na faixa de 136 µ m (Emcompress ). Solubilidade: praticamente insolúvel em água, éter e etanol; solúvel em ácidos diluídos. Fluxo: apresenta boas propriedades de compactação e fluxo. Entretanto apresenta características abrasivas e requer a adição de agente lubrificante, como o estearato de magnésio a 1%. Conteúdo de umidade: 0,1–a 0,2% . Empregos: Diluente de comprimidos e cápsulas, agente tamponante e abrasivo. É normalmente empregado em formulações para compressão direta de comprimidos. Estabilidade e estocagem: O fosfato de cálcio dibásico anidro é uma substância relativamente estável e não-higroscópica. Ele deve ser conservado em recipiente bem vedado e em local seco. Incompatibilidades: Não deve ser utilizado em formulações contendo derivados da tetraciclina, indometacina, ácido acetilsalicílico, aspartame, ampicilina, cefalexina, eritromicina e fármacos sensíveis ao pH alcalino promovido pelo fosfato de cálcio dibásico. Segurança: o fosfato de cálcio dibásico é amplamente utilizado em preparações farmacêuticas orais, produtos alimentícios e pastas dentais, sendo reconhecido como uma substância não-tóxica e não-irritante. e. Manitol (D-manitol) Descrição: O manitol é um álcool hexahídrico relacionado com a manose, sendo isomérico ao sorbitol. Se apresenta como um pó cristalino ou grânulos de cor branca, inodoro e de sabor doce. Fórmula molecular: C6H14O6 PM:182,17 Fórmula estrutural: Fórmula estrutural do manitol Propriedades: Densidade aparente: 0,734g/cm3 (pó). Ponto de fusão: 166 – 168o C. Fluxo: o manitol pó é coesivo, porém na forma de grânulos apresenta fluxo livre. Solubilidade: em cerca de 6 partes de água; em 18 partes de glicerina; em 83 partes de etanol a 95%; praticamente insolúvel em éter e solúvel em álcalis. Empregos: Diluente de comprimidos e cápsulas, agente edulcorante, veículo, agente para ajuste de tonicidade em preparações inetáveis, nasais e oftálmicas. Como diluente de cápsulas e comprimidos o manitol apresenta um valor adicional, não sendo higroscópico ele poderia ser utilizado com ingredientes sensíveis à umidade. Estabilidade e estocagem: o manitol é estável na forma sólida e em soluções. Não é higroscópico. O manitol também não permite a ocorrência de reações de Maillard. Incompatibilidades: O manitol é incompatível com uma infusão de xilitol e pode formar complexos com alguns metais tais como alumínio, cobre e ferro. O manitol reduz a biodisponibilidade oral da cimetidina. f. Sorbitol (pó) Descrição: pó cristalino branco ou quase branco, higroscópico, sem odor característico. São conhecidas 4 formas cristalinas e como sorbitol amorfo. Apresenta capacidade edulcorante equivalente a 50 - 60% da sacarose. Propriedades: pH de uma solução aquosa a 10%p/v: varia de 4,5 a 7,0. Ponto de fusão: encontra-se entre 110 e 112°C para a forma amorfa; 97,7°C para o monohidrato; e 93°C para a forma monohidratada metaestável. Solubilidade a 25°C: praticamente insolúvel em clorofórmio e éter. Solúvel em água: 1 parte em 0,5 de água. Em etanol 95%: 1 parte em 25; Etanol 20%: 1 parte em 1,2. Fluxo: características de fluxo dependem do tamanho de partículas. O sorbitol pó fino apresenta pobres características de fluxo e o sorbitol granular possui boas propriedades de fluxo. Empregos: empregado como excipiente de preparações farmacêuticas, cosméticos e alimentos. Usado como diluente para produção de comprimidos (granulação úmida e compressão direta); em pastilhas mastigáveis, devido ao sabor adocicado e refrescante; como veículo (20 - 35%) para formulações isentas de açúcar; como estabilizante de fármacos, vitaminas e em suspensões antiácidas; umectante (3 - 15%); em suspensões orais (70%) ou como plastificante para gelatina e celulose (5 - 20%). Estabilidade e estocagem: quimicamente inerte e compatível com vários excipientes. Composto higroscópico, devendo se acondicionado em recipientes hermeticamente fechados, ao abrigo do calor e sem umidade. Incompatibilidades: pode aumentar a degradação de penicilinas em solução aquosa. Pode formar quelatos hidrossolúveis com íons metálicos bi e trialentes. Segurança: usado em cosméticos, fórmulas tópicas e parenterais. Uso aprovado para injetáveis, comprimidos, cápsulas e suspensões, soluções, xaropes e preparações tópicas e vaginais. g. Talco farmacêutico (Talco purificado) Descrição: é o silicato de magnésio hidratado purificado. Caracteriza-se por ser um pó cristalino muito fino, branco ou branco acinzentado. É untuoso e adere facilmente à pele, sendo macio ao toque. Fórmula molecular: Mg6(Si2O5)4(OH)4 Propriedades: Conteúdo de umidade: o talco não é higroscópico, absorvendo uma quantidade insignificante de água, mesmo em condições de umidade relativa alta. Solubilidade: paraticamente insolúvel em água, ácidos diluídos, álcalis e solventes orgânicos. Tamanho de párticulas: varia de acordo com a especificação. O talco 200 mesh apresenta um diâmetro médio de partícula de 74µ m. Empregos: usado, primariamente, como lubrificante para formas farmacêuticas sólidas (1 – 10%) ou como agente diluente (5 - 30%) para cápsulas e comprimidos, devido ao efeito secante (absorvente) e lubrificante. O talco é hidrofóbico e um retardante da dissolução, podendo reduzir a dissolução de fármacos pouco solúveis (Rowe et al., 2003). Devido as suas propriedades absorventes pode eventualmente ser utilizado para aumentar a compatibilidade de misturas eutéticas, pós higroscópicos ou deliqüescentes em excipientes para preparação de cápsulas (USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005). O talco tem sido também empregado na redução de forças eletrostáticas de pellets, facilitando a encapsulação destes (Chopra et al., 2002). Solubilidade: praticamente insolúvel em água, ácido, base ou solventes orgânicos. Estabilidade e estocagem: deve ser acondicionada em recipientes fechados e em locais frescos e secos, apesar de ser estável. Vulnerável à contaminação microbiológica. É susceptível à contaminação por bactérias, incluindo o Clostridium tetani, Clostridium welchi e o Bacillus anthracis. Portanto, é recomendado que o talco seja previamente esterilizado para o emprego como pó absorvente. É importante e recomendado o controle microbiológico do talco antes da sua utilização. Incompatibilidades: incompatível com compostos de amônio quaternário. Segurança: incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso em comprimidos, cápsulas e preparações retais e tópicas. É considerado essencialmente um material não-tóxico. Embora sua inalação pode ser irritante e causar sérios problemas respiratórios. h. Caolim Farmacêutico (bolus alba, argila, argila de porcelana, terra silícia purificada) Descrição: O caolim corresponde ao silicato de alumínio hidratado natural purificado de composição variável. Algumas farmacopéias distiguem as especificações pesada e leve. O caolim leve é obtido à partir do pesado através da eliminação de muitas de suas impurezas. O caolim pesado se apresenta como um pó fino, untuoso ao tato, de cor branca ou branca acinzentada, inodoro e quase insípido. Quando se umedece apresenta o odor característico de argila. Fórmula química: Al2O3.2SiO2.2H2O PM: 258,16. Propriedades: Higroscopicidade: o caolim apresenta baixa higroscopia (absorve pequena quantidade de água. Tamanho de partículas: o tamanho médio de partículas varia de 0,6 – 0,8 µ m. Fluxo:apresenta pobre propriedade de fluxo. Solubilidade: praticamente insolúvel em água, dietil éter, etanol, outros solventes orgânicos, ácidos diluídos e soluções alcalinas de hidróxidos. pH (suspensão a 20%): 4,0 – 7,5. Empregos: Diluente de cápsulas, comprimidos e pós; adsorvente; agente suspensor. Devido a suas propriedade absorvente é efetivo para aumentar a compatibilidade de misturas eutéticas, pós higroscópicos ou deliquescentes em excipientes para preparação de cápsulas (USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005). Como diluente o caolim é considerado arcaico, podendo diminuir a absorção de diversos fármacos.O caolim também tem sido utilizado terapeuticamente em preparações orais antidiarréicas. Estabilidade e estocagem: O caolim é uma substância estável. É susceptível à contaminação microbiana por bactérias como, o Bacillus anthracis, Clostridium tetani e Clostridium welchii. Entretanto, o caolim pode ser esterilizado por aquecimento a 160o C por 1 hora. O caolim deve ser armazenado em recipiente bem fechados e em local fresco e seco. Incompatibilidades: A propriedade absorvente do caolim pode influenciar a absorção de outros fármacos orais, como, a amoxicilina, ampicilina, cimetidina, digoxina, lincomicina, fenitoína e clindamicina. i. Óxido de magnésio Descrição: O óxido de magnésio é encontrado em duas formas: o óxido de magnésio leve (menos densa) eo óxido de magnésio pesado (mais densa). Ambas as formas ocorrem como um pó fino, branco e inodoro. Fórmula molecular: MgO PM:40,30 Propriedades: pH : 10,3 (solução saturada) ponto de fusão: 2800o C . Tamanho de partícula: 99,98% das partículas menores que 45 µ m (óxido de magnésio leve). Solubilidade: Praticamente insolúvel em água; insolúvel em etanol; solúvel em ácidos diluídos e em soluções de amônia. Emprego: Diluente de comprimidos e cápsulas. O óxido de magnésio é utilizado como diluente alcalino de formas farmacêuticas sólidas. Devido a suas propriedade absorvente é efetivo para aumentar a compatibilidade de misturas eutéticas, pós higroscópicos ou deliqüescentes em excipientes para preparação de cápsulas (USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005). O óxido de magnésio leve demonstra propriedade absorvente mais efetiva que a forma pesada. O óxido de magnésio pesado é utilizado preferencialmente em formas farmacêuticas sólidas por sua maior densidade, a forma leve é utilizada preferencialmente no preparo de formas farmacêuticas líquidas devido ao fato de se seuspender mais facilmente. É utilizado terapeuticamente como antiácido e no tratamento da hipomagnesemia. O óxido de magnésio é também empregado em produtos alimentícios e na elaboração de dentifrícios. Estabilidade e estocagem: O óxido de magnésio é estável em condições normais de temperatura e pressão. O óxido de magnésio é higroscópico e absorve água e dióxido de carbono rapidamente quando exposto ao ar. A forma leve mais rapidamente que a forma pesada. Entretanto, por apresentar um alto ponto de fusão se demonstra um excelente absorvente para aumentar a compatibilidade de misturas eutéticas e de substâncias deliqüescentes. O óxido de magnésio deve ser acondicionado em recipiente bem vedado e armazenado em local fresco e seco. Incompatibilidades: O óxido de magnésio é um óxido básico e pode reagir com compostos de natureza ácida no estado sólido formando sais como, o Mg(ibuprofeno)2 (Tugrul et al., 1989) ou degradar fármacos alcalino-lábeis. A adsorção de vários fármacos em óxido de magnésio tem sido relatado como, anti-histamínicos, antibióticos (especialmente a tetraciclina), salicilatos, sulfato de atropina, bromidrato de hioscinamina e derivados antranilícos. O óxido de magnésio pode formar complexo com polímeros retardando a liberação de fármacos e pode interagir com o fenobarbital sódico no estado sólido. O óxido de magnésio tem um efeito negativo na estabilidade do diazepam e pode afetar a biodisponibilidade da triclometiazida e de antiarrítmicos. Segurança: Incluído no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como excipiente para cápsulas e comprimidos sendo considerado um material não-tóxico, embora efeito adverso laxativo pode ocorrer se ingerido em altas doses. j. Carbonato de magnésio Descrição: O carbonato de magnésio é comercializado em duas formas, como carbonato de magnésio leve e como carbonato de magnésio pesado. É um carbonato magnésico básico hidratado que deve conter entre 40-45% de óxido de magnésio. Apresenta-se como um pó branco, inodoro e insípido. Quinze gramas do carbonato de magnésio leve ocupam um volume de cerca de 180mL, enquanto esta mesma quantidade do carbonato de magnésio pesado ocupa cerca de 30mL. Fórmula molecular: Carbonato de magnésio pesado: [(MgCO3)3.Mg(OH)2.4H2O] PM:383,32 Carbonato de magnésio leve [(MgCO3)3.Mg(OH)2.3H2O] PM:365,30. Propriedades: Ponto de fusão: cerca de 350o C (carbonato de magnésio anidro); as formas hidratadas apresentam o ponto de fusão bem mais altos pois se converte em óxido de magnésio. Tamanho de partícula: 99,5% das partículas com cerca de 44,5µ m (carbonato de magnésio leve 350 mesh). Solubilidade: praticamente insolúvel em água, mas é solúvel em água contendo dióxido de carbono. Insolúvel em etanol. O Carbonato de magnésio se dissolve com efervescência em solução de ácidos diluídos. Emprego: É utilizado como diluente de comprimidos (≤ 45%) e cápsulas. O carbonato de magnésio é também utilizado como absorvente de líquidos (ex. flavorizantes, dimetilpolisiloxane, etc).O carbonato de magnésio é adicionalmente utilizado como aditivo alimentar e terapeuticamente como antiácido. Devido a sua propriedade absorvente, o carbonato de magnésio leve, é efetivo para aumentar a compatibilidade de misturas eutéticas, pós higroscópicos ou deliquescentes, sendo preferível ao óxido de magnésio por ser menos reativo que este (Parrot, 1971; USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005). Estabilidade e estocagem: O carbonato de magnésio é estável ao ar seco e à luz. Entretanto, deve ser conservado em recipiente bem fechado e em local fresco e seco. Incompatibilidades: É incompatível com fenobarbital sódico, soluções de diazepam em pH ≥ 5,0 e lansoprazol. O carbonato de magnésio aumenta a dissolução da acetazolamida em pH1,12, retartando a dissolução em pH 7,4 (Hashim & El-Din, 1989). Segurança: O carbonato é considerado um excipiente essencialmente não-tóxico e não-irritante em formas farmacêuticas sólidas orais. Está incluído no Guia de excipientes inativos do FDA para uso em cápsulas e comprimidos. k.Sulfato de cálcio dihidratado Descrição: Pó ou grânulos brancos ou quase brancos, inodoro e insípido. Fórmula química: CaSO4.2H2O PM: 172,17. Propriedades: Ponto de fusão: 1450o C (forma anidra) Densidade aparente: 1,12g/cm3 (forma dihidratada) pH: 7,3 (10%- forma dihidratada). Solubilidade: solúvel em 375 partes de água, praticamente insolúvel em álcool. Emprego: O sufato de cálcio dihidratado é utilizado como diluente de comprimidos e cápsulas. A forma granular possui boa propriedade de compactação e moderada propriedade de desintegração. A forma anidra não é utilizada em formulações de comprimidos, cápsulas ou pós para administração oral. Estabilidade e estocagem: O sulfato de cálcio é quimicamente estável. Entretanto a forma anidra é higroscópica e pode “empedrar” durante o armazenamento. Deve ser armazenado em local seco e protegido do calor. Incompatibilidades: Em presença de umidade sais de cálcio podem ser incompatíveis com aminas, aminoácidos, peptídeos e proteínas, podendo formar complexos. Sais de cálcio interferem na biodisponibilidade de antibióticos derivados da tetraciclina. É previsto que o sulfato de cálcio seja incompatível com indometacina, ácido acetilsalicílico, aspartame, ampicilina, cefalexina e eritromicina. O sulfato de cálcio absorve umidade e por isso deve ser utilizado com cautela em formulações de produtos que contêm substâncias susceptíveis à decomposição na presença de umidade. Segurança: O sulfato de cálcio dihidratado é utilizado como excipiente para cápsulas e comprimidos . Na concentração usada em excipientes o sulfato de cálcio é considerado não tóxico e está incluído no guia de excipientes inativos do FDA para cápsulas e comprimidos de uso oral. Lubrificantes: a. Estearato de magnésio (octadecanoato de magnésio) Descrição: O estearato de magnésio é um pó fino, branco e de baixa densidade com odor característico de ácido esteárico.O pó é graxo ao toque e rapidamente adere à pele. Fórmula: C36H70MgO4 PM:591,34 Propriedades: Densidade aparente: 0,286 g/cm3. Fluxo: pó coesivo e com fluxo pobre. Ponto de fusão: 117-150o C (grau comercial); 126- 130o C ( alta pureza). Solubilidade: praticamente insolúvel em água, etanol e éter; levemente solúvel em etanol e benzeno mornos. Emprego: Lubrificante de cápsulas e comprimidos (0,25 – 5,0%). O estearato de magnésio é hidrofóbico e pode retardar a dissolução de fármacos em formas farmacêuticas sólidas e portanto deve ser empregado na menor concentração possível. Na formulação de cápsulas este lubrificante é empregado em concentrações variando entre 0,25 a 1% para melhorar as propriedades de fluxo da mistura de pós (Allen Jr. et al., 2005). A dissolução de cápsulas é sensível à quantidade de estearato de magnésio. Uma alta concentração de estearato de magnésio e um tempo longo de mistura, pode resultar na formação de um leito hidrofóbico na mistura de pó que não se dispersa após a dissolução do invólucro da cápsula (Samyn & Jung, 1970; Murthy & Samyn ,1977), podendo retardar a penetração dos fluidos gastrintestinais e reduzir a dissolução e absorção do fármaco (Allen Jr. et al., 2005). Um agente tensioativo, como o lauril sulfato de sódio é recomendado neste caso para superar este problema através do favorecimento da molhagem da mistura de pós pelos fluidos gastrintestinais (Caldwell, 1974). O estearato de magnésio é amplamente utilizado em cosméticos, alimentos e formulações farmacêuticas. Estabilidade e estocagem: O estearato de magnésio é estável e deve ser acondicionado em recipiente bem vedado e armazenado em local fresco e seco. Incompatibilidades: É incompatível com ácidos fortes, álcalis e sais de ferro. Deve-se evitar sua mistura com substâncias fortemente oxidantes. O estearato de magnésio não pode ser usado em produtos contendo ácido acetilsalicílico, algumas vitaminas e sais alcaloídicos. Segurança: É considerado não tóxico como excipiente de preparações para administração oral. Está incluído na lista de ingredientes inativos do FDA para uso em cápsulas, pós e comprimidos para administração oral; comprimidos bucal e vaginal e preparações tópicas). Agentes molhantes a. Lauril sulfato de sódio (LSS, dodecil sulfato de sódio) Descrição: Pó, cristais ou flocos de cor branca, creme ou amarelo pálido de sabor amargo e odor levemente característico de substâncias gordurosas. Fórmula molecular: C12H25NaO4S PM: 288,38 Propriedades: Ponto de fusão: 204 –207o C. HLB = 40 pH (sol. 1%p/v): 7,0 – 9,5 . Solubilidade: facilmente solúvel em água formando uma solução opalescente; praticamente insolúvel em éter e clorofórmio. Conteúdo de umidade: ≤ 5%. O lauril sulfato de sódio não é higroscópico. Emprego: Agente molhante (1-2%) e lubrificante de cápsulas e comprimidos (1 –2%). Tem sido empregado como agente molhante para aumentar a dissolução e biodisponibilidade de fármacos veiculados em formas farmacêuticas sólidas (Allen Jr., 2002). O lauril sulfato de sódio tem sido adicionado à mistura de pós para neutralizar forças eletrostáticas (Allen Jr., 2002). Surfactante aniônico, agente emulsificante (0,5 –2,5%); favorecedor da permeabilidade cutânea. O lauril sulfato de sódio é empregado em diversas formulações cosméticas e farmacêuticas (não-parenterais). Estabilidade e estocagem: É estável em condições normais de armazenamento. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local seco e fresco, protegido de agentes oxidantes fortes. Incompatibilidades: O lauril sulfato de sódio reagem com surfactantes catiônicos, causando a perda da atividade e precipitação. É incompatível com sais alcaloídicos e forma precipitados na presença de sais de chumbo e potássio. Segurança: O lauril sulfato de sódio está incluído no guia de ingredientes inativos do FDA para uso em preparações dentais, cápsulas, comprimidos, suspensões e preparações tópicas. Não deve ser utilizado em preparações intravenosas. Pode ser moderadamente tóxico e irritante para pele, olhos, membranas mucosas, trato respiratório superior e estômago. b. Docusato sódico (dioctilsulfosuccinato de sódio) Descrição: É um surfactante aniônico. O docusato sódico é branco ou quase branco, possui sabor amargo e odor característico do octanol. É higroscópico e encontrado na forma de pellets ou flocos. Emprego: Agente molhante de formas farmacêuticas sólidas (0,5 –1,0%) favorecendo a dissolução de fármacos pouco solúveis. É utilizado na terapêutica como laxante amolecedor das fezes. Estabilidade e estocagem: No estado sólido é estável em temperatura ambiente. Por ser higroscópico deve ser acondicionado em recipiente bem vedado e armazenado em local seco e fresco. Incompatibilidade: É incompatível com ácidos em pH<1,0 e com álcalis em pH > 10,0. Em solução aquosa pode ser incompatível com alguns eletrólicos (ex. NaCl). Segurança: Está incluído no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em cápsulas, comprimidos, suspensões orais e também em formulações tópicas. Desintegrantes (superdesintegrantes)    a. Glicolato sódico de amido (Explotab , Explomido , Primojel ) Descrição: É o sal sódico do carboximetil éter de amido. É um pó branco ou quase branco, inodoro e insípido. O glicolato sódico de amido é derivado do amido de batata substituído e com ligação cruzada. O amido é carboximetilado por reação com cloroacetato de sódio em um meio alcalino seguido por neutralização com ácido cítrico ou com outros ácidos. A ligação cruzada é obtida por métodos físicos ou químicos pelo uso de reagentes tais como oxitricloreto de fósforo ou trimetafosfato. As propriedades físicas do glicolato sódico de amido e a sua efetividade como desintegrante são afetados pelo grau de ligação cruzada e a extensão da carboximetilação. Fórmula estrutural: Fórmula estrutural do glicolato sódico de amido Propriedades: Tamanho de partículas: 100% das partículas menores que 104 µ m. O tamanho médio de  partícula é de 42 µ m para o Explotab . Fluxo: fluxo livre. Densidade aparente: 0,945g/cm3. Ponto de fusão: não se funde, mas se carboniza em aproximadamente 200o C. Solubilidade: praticamente insolúvel em água, entretanto se dispersa em água fria e se hidrata facilmente; levemente solúvel em etanol. Capacidade de intumescimento em água: absorve até 300 vezes o seu volume em água. Emprego: Desintegrante de cápsulas e comprimidos (2 – 8%). Promove a desintegração por captação de de água, seguida por rápido e grande intumescimento. Sua eficácia desintegrante não é afetada pela presença de excipientes hidrofóbicos. Tem sido utilizado para favorecer a desintegração formas farmacêuticas sólidas e dissolução de fármacos pouco solúveis. Estabilidade e estocagem: O glicolato sódico de amido é estável, devendo ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado protegido de variações de temperatura e umidade. Incompatibilidades: É incompatível com ácido ascórbico. Segurança: É considerada uma substância não-tóxica e não-irritante. Está incluído no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em cápsulas e comprimidos.    b. Croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol , Explocel , Pharmacel XL ) Descrição: A croscarmelose sódica corresponde a um polímero com ligações cruzadas da carboximetilcelulose. Ocorre como um pó branco ou acinzentado e inodoro. As ligações cruzadas tornam a carboximetilcelulose insolúvel, hidrofílica, altamente absorvente de água, resultando em uma excelente propriedade de intumescimento e a sua natureza fibrosa proporciona captação de água. Propriedades:  Densidade aparente: 0,529 g/cm3 (Ac-Di-Sol ) Solubilidade: insolúvel em água, entretanto a croscarmelose sódica é hidrofílica e se intumesce rapidamente absorvendo cerca de 4 a 8 vezes o seu volume em água. Emprego: Desintegrante de cápsulas (10 – 25%), comprimidos (0,5 – 5,0%) e grânulos. A eficiência da croscarmelose sódica na promoção da desintegração é causada pela rápida penetração da água nas partículas fibrosas do desintegrante e o desenvolvimento subsequente de uma força de desintegração. A croscarmelose sódica melhora características de desintegração e dissolução do medicamento, aumentando as a biodisponibilidade da formulação. Estabilidade e estocagem: A croscarmelose sódica é uma substância estável, porém higroscópica. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local fresco e seco. Incompatibilidades: A eficácia desintegrante da croscarmelose sódica pode ser levemente reduzida em formulações que contenham excipientes higroscópicos tais como o sorbitol. A croscarmelose sódica é incompatível com ácidos fortes, sais solúveis de ferro e de alguns outros metais como o alumínio, mercúrio e zinco. Segurança: A croscarmelose sódica, como desintegrante em formulações farmacêuticas. É considerada um material não-tóxico e não-irritante. Entretanto, se consumido em grande quantidade pode apresentar um efeito laxativo. Ela está incluída no Guia de Excipientes Inativos do FDA para uso em formulações de cápsulas e comprimidos orais. Deslizante: a. Dióxido de silício coloidal (sílica coloidal, sílica coloidal anidra, anidrido silício,   Aerosil , Cab-O-Sil ) Descrição: É obtida por hidrólise da fase de vapor de um composto de sílica. Se apresenta como um pó submicroscópico amorfo, fino, não arenoso, leve, branco, higroscópico, inodoro e insípido com tamanho de partícula ao redor de 15 nm. Fórmula molecular: SiO2 PM:60,08 Propriedades: Solubilidade: praticamente insolúvel em solventes orgânicos, água e ácidos, exceto no ácido fluorídrico, solúvel em soluções aquecidas de hidróxidos alcalinos. Forma dispersão coloidal com a água. Fluxo: seu pequeno tamanho de partícula e grande área de superfície específica proporciona características desejáveis de fluxo. Emprego: Adsorvente, dessecante, deslizante (0,1 – 0,5%), agente suspensor (2,0 – 10%), agente de viscosidade (2,0 a 10%), agente anti-caking. O dióxido de silício coloidal melhora as propriedades de fluxo de pós. É empregado para aumentar a compatibilidade de misturas eutéticas, substâncias deliquescentes e higroscópicas (USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005). É também frequentemente adicionado em formulações de supositórios contendo excipientes lipofílicos para aumentar a viscosidade e previnir a sedimentação durante a moldagem. É também utilizado como agente dispersante de líquidos em mistura de pós e como estabilizante de emulsões e espessante em géis e preparações semi-sólidas. Estabilidade e estocagem: O dióxido de silício coloidal é higroscópico, mas adsorve uma grande quantidade de água sem se liquefazer.Quando utilizado em sistemas aquosos em pH de 0 a 7,5 é efetivo no aumento da viscosidade. Entretanto, em pH maior que 7,5 as propriedade de aumento de viscosidade do dióxido de silício coloidal é reduzidas e em pH maior que 10,7 esta propriedade é totalmente perdida devido a dissolução do dióxido de silício, formando silicatos. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local seco. Incompatibilidades: É incompatível com preparações contendo dietilestilbestrol. Segurança: É amplamente utilizado em preparações farmacêuticas de uso oral e tópico, sendo considerado uma substância não-toxica e não irritante. Está incluído no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em cápsulas, comprimidos, suspensões, preparações transdérmicas e vaginais. 11. Excipientes semi-sólidos e líquidos para uso em cápsulas O preenchimento de cápsulas duras com o fármaco previamente dissolvidos em massas semi-sólidas ou em líquidos não-aquosos (ex. óleos vegetais fixos) tem sido utilizado para aumentar a biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis. O Quadro abaixo relaciona alguns excipientes semi-sólidos e líquidos para uso em cápsulas gelatinosas. Relação de alguns excipientes semi-sólidos e líquidos utilizados em cápsulas: Óleos vegetais fixos Óleo de algodão Óleos vegetais hidrogenados Óleo hidrogenado de rícino  (Castorwax ,  Croduret , Polietilenoglicóis PEG* 6000 Cutina  Óleo de milho HR ) Óleo hidrogenado de algodão Óleo de oliva (Lubritab )  Óleo hidrogenado de soja (Lipovol PEG 1450 / PEG 3350 (1:1) Óleo de soja HS-K, Hydrocote ) Óleo hidrogenado de côco PEG 1500 / PEG 4000 (1:1)   Óleo de amêndoas Óleo de amendoim Gorduras vegetais Manteiga de cacau Cera de carnaúba Óleo hidrogenado de Palma Óleos essenciais voláteis Óleo de girassol Óleo de Mentha piperita Adaptado: Allen Jr., 2002. .......................................   *PEG = polietilenoglicol (comercializado como Carbowax ou Macrogol ) Exemplos de cápsulas duras com preenchimento líquido: Progesterona 100 mg em cápsulas com óleo de amendoim (IJPC Jan/Feb 1998 pg. 55). Para se manipular 100 cápsulas contendo 100 mg de progesterona, faça a diluição a seguir: Progesterona micronizada ..... 10 g Óleo de amendoim qsp 30 mL Procedimento: Passo 1: Calcule a quantidade de cada ingrediente requerido pela prescrição. Passo 2: Pese precisamente a progesterona. Passo 3: Misture a progesterona em cerca de 20 mL de óleo de amendoim, em pequenas porções. Passo 4: Adicione o óleo de amendoim até completar 30 mL e misture bem. Passo 5: Preencha o tabuleiro com 100 cápsulas gelatinosas duras N°1 . Passo 6: Utilizando uma micropipeta ou uma pipeta graduada, adicione 300 mcL (0,3mL) da diluição oleosa de progesterona em cada uma das 100 cápsulas. Passo 7: Selar e lacrar cada cápsula. Para selar os dois hemireceptáculos das cápsulas, aplique um cotonete umedecido com álcool 50% no interior da tampa da cápsula antes de lacrá-la ao corpo e em seguida aplique também o cotonete umedecido na junção da cápsula. Passo 8: Remova as cápsulas preenchidas do tabuleiro. Passo 9: Embale e rotule. Testosterona base 25mg em cápsula com óleo de amendoim (IJPC Jul/Aug 2002 pg. 301) Para se manipular 100 cápsulas contendo 25mg de Testosterona, faça a diluição a seguir: Testosterona...........................................2,5g Óleo de amendoim qsp...........................30mL Procedimento: Passo 1: Calcule a quantidade de cada ingrediente requerido pela prescrição. Passo 2: Pese precisamente a testosterona base. Passo 3: Misture a testosterona em cerca de 20 mL de óleo de amendoim, em pequenas porções. Passo 4: Adicione o óleo de amendoim até completar 30 mL e misture bem. Passo 5: Preencha o tabuleiro com 100 cápsulas gelatinosas duras N°1 . Passo 6: Utilizando uma micropipeta ou uma pipeta graduada, adicione 300 mcL (0,3mL) da diluição oleosa de progesterona em cada uma das 100 cápsulas. Passo 7: Selar e lacrar cada cápsula. Para selar os dois hemireceptáculos das cápsulas, aplique um cotonete umedecido com álcool 50% no interior da tampa da cápsula antes de lacrá-la ao corpo e em seguida aplique também o cotonete umedecido na junção da cápsula. Passo 8: Remova as cápsulas preenchidas do tabuleiro. Passo 9: Embale e rotule. Exemplos de cápsulas com preenchimento semi-sólido: Cápsulas com estrogênios: (composição para 100 cápsulas) (IJPC May/Jun 1997 pg. 187) Estriol ..................... 200 mg Estrona ..................... 25 mg Estradiol .................... 25 mg Polietilenoglicol 1500 .... 20 g Polietilenoglicol 4000 .... 20 g cada cápsula deverá conter: 2mg de estriol / 0,25mg de estrona e 0,25mg de estradiol. Procedimento: Passo 1: Calcule a quantidade requerida na prescrição de cada ingrediente. Passo 2: Pese precisamente cada componente. Passo 3: Utilizando diluição geométrica, misture os pós. Passo 4: Utilizando baixo calor em torno de 65°C, em uma placa de aquecimento, funda os polietilenoglicóis. Passo 5: Aos poucos acrescente os pós, misturando-os completamente na massa fundida. Preencha o tabuleiro de com 100 cápsula N°1, removendo suas tampas. Passo 6: O volume total obtido da massa fundida + os pós deve ser dividido por 100, este será o volume a ser preenchido individualmente em cada cápsula. Para preencher o as cápsulas aspire o volume da individual a ser encapsulado da mistura fundida com auxílio de uma seringa ou micropipeta . Passo 7: Acrescente o volume requerido em cada cápsula. Permita que a mistura endureça e então recoloque a tampa sobre as cápsulas. Passo 8: Verifique o peso de cerca de 10 cápsulas para constatar a uniformidade e precisão. Passo 9: Embale e rotule. Cápsulas com Nifedipina 20mg /cápsula: (composição para 100 cápsulas) Nifedipina........................................2,0g Polietilenoglicol 1500......................20g Polietinoglicol 4000........................20g Procedimento: Passo 1: Calcule a quantidade requerida na prescrição de cada ingrediente. Passo 2: Pese precisamente cada componente. Passo 3: Utilizando baixo calor em torno de 65°C, em uma placa de aquecimento, funda os polietilenoglicóis. Passo 4: Aos poucos acrescente a nifedipina, misturando-a completamente na massa fundida. Passo 5. Preencha o tabuleiro de com 100 cápsula N°1, removendo suas tampas. Passo 6: O volume total obtido da massa fundida + os pós deve ser dividido por 100, este será o volume a ser preenchido individualmente em cada cápsula. Para preencher o as cápsulas aspire o volume da individual a ser encapsulado da mistura fundida com auxílio de uma seringa ou micropipeta . Passo 7: Acrescente o volume requerido em cada cápsula. Permita que a mistura endureça e então recoloque a tampa sobre as cápsulas. Passo 8: Verifique o peso de cerca de 10 cápsulas para constatar a uniformidade e precisão. Passo 9: Embale e rotule. 12. EXCIPIENTES PARA CÁPSULAS COM SISTEMAS DE MATRIZES HIDROFÍLICAS (CÁPSULAS DE LIBERAÇÃO LENTA) Caso seja desejado a liberação lenta do fármaco, este poderá ser misturado com alguns excipientes formadores de matriz hidrofílica como, a hidroxipropilmetilcelulose(HPMC) ou o alginato de sódio no preparo de cápsulas (USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005). Cápsulas e comprimidos com matriz hidrofílica têm sido usados por mais de 20 anos e são eficientes na redução de inconsistências devido a rápida liberação e em grande quantidade de um determinado fármaco. A redução da velocidade de liberação do fármaco promovida pela matriz hidrofílica minimiza os efeitos adversos associados aos altos picos de concentração plasmática promovidos por alguns fármacos, bem como estes passam a ser mais lentamente liberados e absorvidos (IJPC, 1999). Cápsulas de liberação lenta são relativamente fáceis de se formular e produzem resultados clínicos consistentes (IJPC, 1999). De um modo geral, a velocidade de liberação é retardada conforme a proporção do polímero ou do alginato é aumentada em relação aos ingredientes hidrossolúveis que podem estar presentes, como a lactose (USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005). Contudo, é difícil predizer o exato perfil de liberação para um fármaco à partir destas cápsula de liberação modificada. É importante padronizar cada passo envolvido no preparo destas cápsulas e monitorar continuamente o paciente (USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005).  a. Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, Methocel , Hipromelose) Descrição: A hidroxipropilmetilcelulose é um pó fibroso ou granular de cor branca ou creme , inodoro e insípido. Fórmula estrutural: Fórmula estrutural do HPMC Propriedades: pH (suspensão a 1% p/v):5,5 a 8,0. Densidade aparente: 0,557g/cm3 Ponto de fusão: carboniza a 225-230o C. Solubilidade: solúvel em água fria, formando uma solução viscosa coloidal, praticamente insolúvel clorofórmio, etanol e éter; porém foi solúvel em mistura de água e etanol, etanol e diclorometano. Emprego: Polímero não-iônico controlador da liberação do fármaco, agente suspensor, agente estabilizante, agente espessante, agente de revestimento, aglutinante de comprimidos. O HPMC nos graus de maior viscosidade são utilizados para retardar a liberação de fármacos à partir da formação de uma matriz hidrofílica em concentrações de 10 a 80% p/p em comprimidos e cápsulas. Estabilidade e condições de estocagem: O HPMC é uma susbtância estável, embora seja higroscópica. As soluções de HPMC são estáveis na faixa de pH entre 3,0-11,0. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local fresco e seco. Incompatibilidades: É incompatível com alguns agentes oxidantes. Segurança: É considerada uma substância não-tóxica e não-irritante. Está incluído no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em preparações oftálmicas, cápsulas, comprimidos, suspensões, xaropes e preparações tópicas e de uso vaginal. Preparo de cápsulas de liberação lenta com o uso de HPMC O HPMC é um polímero derivado da celulose com alta capacidade de molhagem e alta velocidade de hidratação, apresentando boa eficiência na formação de matrizes hidrofílicas retardantes da liberação de fármacos à partir de formas farmacêuticas sólidas . O Quadro abaixo relata a especificação do HPMC e as diferentes concentrações utilizadas no preparo de cápsulas de liberação lenta. Especificações de HPMC e concentrações usuais para cápsulas de liberação lenta HPMC Concentração usual do polímero (Especificações comerciais para volume da cápsula formaçao de matrizes hidrofílicas)  Methocel E4M – Premium ≅ 40% Correspondência em peso ao volume de 40% Cápsula nº 1 = 100mg HPMC + Ativos + (4000 mPas) Lactose ou Celulose micro cristalina Cápsula nº 0 = 140mg HPMC + Ativos + Lactose ou Celulose micro cristalina Cápsula nº 00 = 200mg HPMC + Ativos + Lactose ou Celulose micro cristalina Cápsula nº 000 = 280mg HPMC + Ativos + Lactose ou Celulose micro cristalina  Methocel K100 ≅ 30% (100.000 mPas) Methocel é marca registrada da Dow Chemical Company É recomendado que no preparo de cápsulas de liberação lenta, a mistura do pó contendo o ativo, excipiente e polímero seja tamisada para obtenção de um pó muito fino (tamis 80 mesh). Exemplos de cápsulas de liberação lenta Cápsulas de liberação lenta com estrogênios: (composição para 100 cápsulas) Composição p/ cápsula: Estriol 2mg, Estrona 0,25mg e Estradiol 0,25mg (IJPC Sept./Oct.,1999) Estriol…………………………………………200mg Estrona…………………………………….25mg Estradiol……………………………………25mg Hidroxipropilmetilcelulose*………………..10g Lactose……………………………………..23,75g  *Methocel F4 Premium A quantidade de lactose utilizada pode variar dependendo da especificação da lactose utilizada. Preparo: 1.Calcular a quantidade requerida de cada ingrediente da formulação. 2.Pesar precisamente cada ingrediente. 3.Misturar o estriol, estrona e estradiol. 4.Adicionar a hidroxipropilmetilcelulose e misturar. 5.Acicionar a lactose e misturar. 6.Encapsular em cápsulas No 1. 7.Determinar o peso médio das cápsulas, observando se as mesmas atendem ao critério farmacopéico . 8.Envasar e rotular. Excipientes utilizados na obtenção de cápsulas de liberação entérica As cápsulas de liberação entérica são obtidas revestindo-se as cápsulas duras com um filme gastroresistente ou preenchendo as cápsulas com granulados ou partículas (ex. pellets) já recobertas de um revestimento gastroresistente. Estas cápsulas devem resistir, sem alteração, à ação do suco gástrico. Entretanto, devem desagregar-se rapidamente no suco intestinal, e por isso se diz que são gastroresistentes ou enterossolúveis. Relação de alguns excipientes empregados na obtenção de formas de liberação entérica:  a. Copolímero do ácido metacrílico/metacrilato de metila (Eudragit L-100): Utilizado como formador de filme gastroresistente e enterossolúvel. Insolúvel em ácidos diluídos e fluidos gástricos, solúvel em soluções tamponadas e fluidos entéricos acima do pH 6,0. Concentração usual para filmes gastroresistentes : 3 a 9% do peso do núcleo (peso da massa a ser revestida). É necessário a adição de plastificante para melhorar a flexibilidade do filme. Solubilidade em sistemas solventes (para solução de revestimento): Acetona-Etanol (1:1), álcool isopropílico, acetona e etanol e também, em misturas com até 40% de água. Plastificantes compatíveis: polietilenoglicol (ex: PEG 400), triacetina e dibutilftalato. Incompatibilidades: estearato de magnésio, podem ocorrer interações em substâncias com grupos funcionais de natureza básica. b. Acetoftalato de celulose (CAP): Agente de revestimento entérico. Solúvel em pH maior que 6,0. Concentrações usuais para revestimento entérico: 3 a 9% do peso do núcleo (peso da massa a ser revestida) Para a formação de filme flexível e hidroresistente é necessário a adição de plastificantes, em concentrações varíaveis de 1 a 20%. Solubilidade em sistemas de solventes (para solução de revestimento): Acetona, AcetonaEtanol (1:1) e Acetona-Água (97:3). Plastificantes compatíveis: glicerina, propilenoglicol e dibutilftalato. Incompatibilidades: sulfato ferroso, cloreto férrico, nitrato de prata, citrato de sódio, sulfato de alumínio, cloreto de cálcio, cloreto de mercúrio, nitrato de bário, acetato básico de chumbo e agentes oxidantes fortes. Potencialmente incompatível com fármacos ou excipientes que apresentam grupos funcionais ou natureza básica. Referências: Aliaga, J.L.V.; García, Ma.T.C.; Rubio, L.R. Monografias Farmacèuticas. Colégio Oficial de Farmacêuticos de La Província de Alicante, 1998.p.58-59. Allen Jr., L. V. The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding. 2nd ed. Washington:AphA, 2002. p.133-159. Allen Jr., L..V.; Popovich, N.G.; Ansel, H.C. Anse’ls Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. 8th edition. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2005. Chapter 7, p.204- 226. Amidon, G.L., H. Lennernäs, V.P. Shah, and J. R. 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