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25/2/2010
Controle de Qualidade Físico-Químico de Produtos Farmacêuticos e Cosméticos
ESPECIFICAÇÕES ENSAIOS DE QUALIDADE
Fevereiro 2010
Controle Físico-Químico Especificações Documentos que descrevem os requisitos de matérias primas e produtos. As especificações servem como base da avaliação da qualidade, são estabelecidas pela Empresa atendendo à regulamentação-normas vigentes.
-IMPORTÂNCIA: visam garantir o atendimento a requisitos qualitativos e quantitativos de qualidade na produção de medicamentos. -ENSAIOS: Identificação de materiais Teor Pureza
Materiais de Embalagem Produtos Intermediários Produtos a granel Produtos Terminados
Qualidade das matérias-primas
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Controle Físico-Químico Especificações -Descritos na Farmacopéia Brasileira (atualizada) 4 ed (1988) -Outros compêndios oficiais reconhecidos pela Anvisa (RDC n°79, de 11 de abril de 2003. Na ausência de monografia oficial de matéria-prima, formas farmacêuticas, correlatos e métodos gerais inscritos na Farmacopéia Brasileira, poderá ser adotada monografia oficial, última edição, de um dos seguintes compêndios internacionais: • Farmacopéia Alemã • Farmacopéia Americana (USP n32- 2009) • Farmacopéia Britânica • Farmacopéia Européia • Farmacopéia Francesa • Farmacopéia Japonesa • Farmacopéia Mexicana
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Controle Físico-Químico Padrões de Referência (oficiais) ↑ Pureza Fornecidos por Comissões - Farmacopéia Brasileira, USP (↑ Custo) Padrões Secundários ou de Trabalho (padronização) – compara com padrão de referência Armazenamento e Rotulagem (conc., data, validade)
FÁRMACO
PADRÃO (USP) US $/g
MATÉRIA-PRIMA R$/g
AAS
608
0,08
Ácido Ascórbico
304
0,24
Cafeína
1,520
0,13
Paracetamol
5,570
0,05
304
0,65
Vitamina A
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Ensaio de Qualidade: Avaliar se o produto está em conformidade com especificações estabelecidas pelo fabricante ou determinadas pelo consumidor Monografia farmacopéica – oficial Conforme interesse do fabricante – não oficial Ensaios físicos
Produtos acabados associados
Estabilidade física
Uniformidade
Biodisponibilidade
Granulometria e reologia - sólidos Friabilidade e dureza
Tempo desintegração - Dissolução/absorção
Eficácia terapêutica e prazo de validade de formas medicamentosas ou cosméticas
Categorias dos ensaios de qualidade ▪ Tipo ou princípio do método: Ensaios de Qualidade Físico ou Físico-Químico ▪ Tipo de amostra: Ensaios de Qualidade Aplicados (medicamentos ou cosméticos) ou matérias-primas (ativos ou adjuvantes) – granulometria, determinação do ângulo de repouso, aspectos visuais de acondicionamento e embalagem ▪ Forma Farmacêutica: Ensaios de Qualidade Aplicados a formas sólidas, semisólidas ou líquidas ▪ Fonte: oficiais ou não-oficiais: Formas farmacêuticas sólidas – vários oficiais e complementares como : Propriedades mecânicas e reológicas de formas farmacêuticas sólidas, plásticas e líquidas e produtos cosméticos (não-oficiais)
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-ENSAIOS: Características Físicas e Físico-Químicas MP: - Caracteres organolépticos - Ponto de Fusão - Densidade - Viscosidade - Índice de Refração - Solubilidade - Granulometria - pH
Controle Físico-Químico
Ensaios - MP
7.3.10. As matérias-primas devem ser analisadas, no seu recebimento, efetuando-se no mínimo os testes abaixo, respeitando-se as suas características físicas e mantendo os resultados por escrito: a) caracteres organolépticos; b) solubilidade; c) pH; d) peso; e) volume; f) ponto de fusão; g) densidade; h) avaliação do laudo de análise do fabricante/fornecedor.
(RDC 67/2007)
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ENSAIOS FÍSICOS APLICADOS A AMOSTRA S SÓLIDAS Granulometria
oficial Matéria-prima
Determinação do ângulo de repouso Não-oficial
Controle de processo ou desenvolvimento de produto
Tamanho, forma, uniformidade – eficiência de uma mistura, enchimento, compactação Solubilidade, tempo de dissolução necessário Jogos de peneira manual ou aparelho Ordem crescente de mesh – granulômetro Medida do ângulo de repouso (pouco praticada na rotina do controle de qualidade) – avaliar as propriedades de fluxo de pós
Controle Físico-Químico Granulometria ou Tenuidade Tamanho, forma e uniformidade das partículas Separar as partículas de dimensões muito desiguais - Propriedades de fluxo (eficiência Conjuntos de peneiras (tamises) Amostra: 20 minutos ± Número do tamis indica a abertura da malha em micrometros
da
mistura,
enchimento,
compactação) -Solubilidade e Tempo de Dissolução -Aparência
Peso final/peso inicial x 100 = % Ex: 100g (inicial) Reteve 11,8 g (final) 11,8/100 x 100 = 11,8%
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•Pó grosso: Passa no tamis de malha 1,70mm, mas retém 40% na malha de 0,355mm •Pó moderadamente grosso: 355 μm, 250 μm •Pó semifino: 710 μm, 180 μm •Pó fino: passa na malha 180 μm •Pó finíssimo: 125 μm
Controle Físico-Químico Solubilidade (não é critério de pureza) -Parâmetro baseado na constante físico-química de solubilidade Ks Solvente = água; partes = 1 g ou 1 mL, água quente, fria, álcool etílico, absoluto, acetona
-Método complementar de identificação de MP Quarentena, registra no próprio laudo
Termo descritivo Muito solúvel
Solvente (mg/mL) Menos de 1 parte
Livremente solúvel
De 1-10 partes
Solúvel
De 10-30 partes
Parcialmente Solúvel
De 30-100 partes
Levemente Solúvel Muito pouco Solúvel Insolúvel
De 100-1.000 partes De 1.000-10.000 partes Mais de 10.000 partes
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Controle Físico-Químico pH
Matéria-prima: ensaio de identificação Produto acabado: ensaio de qualidade (suspensões, soluções, emulsões)
-Farmacopéias: Faixas de pH para determinada matéria-prima em concentrações específicas
modifica estabilidade, solubilidade
Determinação Colorimétrica
Determinação potenciométrica
Medida da diferença de potencial entre o eletrodo indicador e o eletrodo de referência quando imersos numa solução.
Soluções Indicadoras Papéis Indicadores Muda coloração conforme a variação do pH
A atividade hidrogeniônica é sensível a variação de temperatura
Medida aproximada – faixa de pH Papel Indicador de pH
pHmetro
Controle Físico-Químico Ponto de Fusão -Característica Física, Indicativo de Pureza, identificação - Transição do estado sólido para o líquido a uma determinada temperatura -Substância Pura: T constante durante a fusão -Mistura: T aumenta continuadamente durante a fusão -Simplicidade e Rapidez, Baixo Custo - Comparação entre amostra e padrão -Preparação da amostra de acordo com a Farmacopéia: Por ex.: Aquecimento (105°C/1h)
Dessecador por 16h
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Controle Físico-Químico Densidade -Relação massa/volume (kg/m3, g/ml ou g/cm3)
Densímetro Soluções alcoólicas
-Densidade Relativa: manalito/mH2O
Picnômetro Cálculo: M0 = massa do picnômetro vazio (g) M1 = massa do picnômetro com água (g) M2 = massa do picnômetro com a amostra (g)
Densímetro Digital
Picnômetros Peso da amostra = picnômetro cheio - vazio -Densidade Específica: (0,99703 x d rel) + 0,0012
Balança Analítica
- Densidade Aparente (Sólidos) Medida do volume ocupado por uma determinada quantidade de matéria-prima, em g/ml Medida em proveta com tampa
Controle Físico-Químico Formas Farmacêuticas Líquidas Ensaios: - Aspectos Visuais Suspensões = sedimentação. Emulsões = equilíbrio entre as fases - Viscosidade
Suspensão e emulsão
- Volume Médio - pH
oficiais - soluções
- Densidade
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Controle Físico-Químico Caracteres Organolépticos Início da Identificação: -Aspecto, Cor, Odor Cor: visual (solução padrão de cores) instrumental (colorimetria)
10 mL
Controle Físico-Químico Volume Médio Farmacopéia Brasileira, IV, Parte I, 1988. V.1.2.Determinação do volume em formas farmacêuticas – eficiência de envase, condições de acondicionamento e estocagem
Peso do conteúdo (recipiente cheio – vazio) lavar, secar Dose única ou injetáveis: seringa de vidro V=m d
m = peso do conteúdo em g V = volume em mL d = densidade do produto em g/mL
Volume declarado (ml) Até 10 ml 10-30 ml 30-100ml 100-250ml Acima 250ml
Unidades a serem testadas 12 10 6 3 2
Limites de Variação 3,0% 2,5% 2,0% 1,5% 1,0%
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Controle Físico-Químico Volume Médio
Líquidos de dose única e injetáveis
Volume declarado mL
Unidades a serem testadas 12 10 6
De 0,5 a 3,0 De 3,0 a 10,0 Maior que 10,0 Volume declarado mL 0,5 1,0 2,0 5,0 10,0 20,0 50,0 ou mais
Excesso mínimo para líquidos Móveis mL Viscosos mL 0,10 0,12 0,10 0,15 0,15 0,25 0,30 0,50 0,50 0,70 0,60 0,90 2,00% 3,00%
Controle Físico-Químico Formas Farmacêuticas Semi-Sólidas Ensaios: - Peso Médio - Aspectos Visuais Supositórios e óvulos = presença de bolhas, sedimentos, homogeneidade da cor. Pomadas, cremes, géis = espalhamento, brilho (aspecto sensorial) - Comportamento reológico (escoamento) = viscosidade, consistência (penetrabilidade, espalmabilidade e plasticidade) - pH - ponto de fusão
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Viscosidade - Formas Semi-Sólidas ou Líquidas Viscosas (Pomadas, géis, cremes, loções)
Viscosímetro de Brookfield – Viscosímetro Rotativo Baixo Custo Simples Agitador rotativo que mede a viscosidade do fluido por meio da resistência por ele oferecida à agitação. Unidade: centi Poise (cP) força para deslocar a camada Depende da Temperatura
Controle Físico-Químico Formas Farmacêuticas Sólidas (comprimidos, cápsulas, pós e granulados) Ensaios oficiais e ensaios complementares não oficiais
Ensaios: - Aspectos visuais (cor, presença de trincas, deformação) Cp = cor, revestimento, trincas, legibilidade (se impresso) caps = limpeza, deformação, enchimento e trava - Peso Médio assegurar aspectos posológicos - Dureza - Friabilidade
Resistência Mecânica (esmagamento, desgaste) Avaliar ou estimar a estabilidade física de comprimidos
- Teste de Desagregação - Teste de Dissolução
Biodisponibilidade in vitro
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Controle Físico-Químico Peso Médio Balança Analítica
Farmacopéia Brasileira, IV, Parte I, 1988. V.1.1. Determinação do peso em formas farmacêuticas -Produtos com dose individual
-Produtos com doses múltiplas
Comprimidos: Pesar individualmente 20 comprimidos (2 unidades fora do limite) – dobro
Drágeas: 5 unidades Cápsulas: Pesar individualmente 20 unidades. 1 ou mais unidades – pesa individualmente. Diferença entre cápsula cheia e vazia. +2 unidades. Repete teste com mais 40 unidades. CÁPSULA MOLE Pós, granulados, cremes e pomadas: 10 embalagens (lavar, secar à TA) Pós estéreis: 20 unidades (lavar, secar a 105°C em estufa por 1h ou até peso constante) Peso cheio-peso vazio
Controle Físico-Químico Peso Médio Balança Analítica
Farmacopéia Brasileira, IV, Parte I, 1988. V.1.1. Determinação do peso em formas farmacêuticas Forma Farmacêutica
Teor declarado
Comprimidos
Até 80,0 mg Entre 80,0 e 250,0 mg Acima de 250,0 mg
Limites de Variação ±10,0% ±7,5% ±5,0%
Drágeas e comprimidos revestidos
Até 25 mg Entre 25 e 150 mg Entre 150 e 300 mg Acima de 300 mg
±15,0% ±10,0% ±7,5% ±5,0%
Cápsulas duras, moles
Até 300 mg Acima de 300 mg
±10,0% ±7,5%
Supositórios e óvulos
Para todos os pesos
±5,0%
Cremes, pomadas, pós e granulados
Até 60 g Entre 60 e 150 g
±10,0% ±5,0%
Pós estéreis e liofilizados
Acima de 40 mg Abaixo de 40 mg
±10,0% ±15,0%
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Controle Físico-Químico Dureza - Resistência ao esmagamento - Estabilidade física obtidas por compressão - Importante para comprimidos que serão submetidos a processos de revestimento, testes de dissolução e desintegração -Durômetro: 10 unidades (cp ou drágea) Mínimo: 30N – mola espiral ou 45 N para tipo bomba
Friabilidade (cp ñ revestido) - Resistência ao desgaste, atrito mecânico - Pesar 20 comprimidos; 5 minutos (100 rotações – repetidas quedas). Peso final – peso inicial = friabilidade (% pó perdido) - Importante para comprimidos que serão submetidos atransporte, acondicionamento, emblistagem -Friabilômetro: Limite Aceitável: máximo de 1,5% de diferença de peso
Categorias dos ensaios de qualidade Exemplos de ensaios físicos oficiais e não-oficiais: FORMAS FARMACÊUTICAS
OFICIAIS
NÃO-OFICIAIS
Comprimidos
Peso Desagregação Dureza/friabilidade
Dimensões Aspecto Cor
Cápsulas
Peso Desagregação Dissolução
Aderência Cor Resistência ao choque
Suspensões e emulsões
Volume Viscosidade
Taxa de sedimentação Grau de subdivisão Comportamento reológico
Soluções
Volume pH densidade
Aspecto, cor, odor Sedimentação Coacervação viscosidade
Supositórios e óvulos
Peso Desintegração
Homogeneidade Intervalo de fusão
Pomadas
Peso
Consistência Equilíbrio de fases Comportamento reológico
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Exemplo de Documento de Especificação Produto: N° da Fórmula: ANÁLISES
Setor/Número – Revisão Substitui Número ESPECIFICAÇÕES
Data Emissão Data da Revisão MÉTODO ANALÍTICO
Cor
Levemente amarelada (conforme padrão)
MT 001
Odor
Característico da essência (conforme padrão)
MT 002
Aspecto
Líquido Límpido
MT 003
g/cm3
Densidade (25°C)
0,9970-1,0070
MT 004
Índice de Refração (25°C)
1,4860-1,4960
MT 005
Viscosidade Brookfield 25°C /spindle 4,60 rpm, 1min.
1.500 – 2.500 cps
MT 006
pH (25°C)
3,70-4,50
MT 007
Teor de ativo (%) ou U.I. vitaminas
1,0 – 1,2 %
MT 008
Motivos da Revisão: OBSERVAÇÕES: O produto está de acordo com as especificações da FB Preparado por:
Data
Aprovado por:
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