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RELAÇÃO DOS RISCOS E BENEFÍCIOS DOS CORTICOSTERÓIDES NO CONTROLE DA ASMA Joyce Talita de Moura Silva Sousa1 Elisângela Luiza Vieira Lopes Bassani dos Santos2 1
Acadêmica do Curso de Farmácia do Centro Universitário Luterano de Palmas - Universidade 2
Luterana do Brasil (CEULP/ULBRA), Palmas-TO, Brasil; Profª Esp. do Centro Universitário Luterano de Palmas - Universidade Luterana do Brasil (CEULP/ULBRA), Palmas-TO, Brasil.
__________________________________________________________________________ Resumo A asma é uma doença pulmonar crônica caracterizada por um processo inflamatório, hiperreatividade e limitação ao fluxo das vias aéreas, em decorrência das exposições a diversos fatores desencadeantes. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS) estima-se que 300 milhões de pessoas em todo o mundo sofram de asma. A patologia é mediada pelas células inflamatórias e peculiares do sistema imunológico. Seus sintomas são dispnéia, sibilância, desconforto torácico e tosse, principalmente à noite e ao despertar. Atualmente, os principais tipos de fármacos utilizados no tratamento da asma são os broncodilatadores e agentes antiinflamatórios, que aliviam os sintomas de broncoespasmo e diminuem a inflamação das vias aéreas. Os antiinflamatórios mais potentes são os corticosteróides, capazes de reverter a inflamação das vias aéreas. Entretanto, a terapia com glicocorticóides em doses elevadas, por longos períodos, sobrevém à custa de efeitos colaterais indesejáveis e significativos. Em conseqüência dos efeitos colaterais, observa-se que a adesão aos esquemas terapêuticos é baixa, refletindo insucessos terapêuticos. Nota-se, portanto, a necessidade do profissional Farmacêutico no processo de avaliação dos riscos e benefícios do uso dos corticosteróides no tratamento da asma. Palavra - chave: asma, corticosteróides, benefícios, riscos.
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Introdução A IV Diretriz Brasileira para O Manejo da Asma define a asma como uma doença inflamatória crônica, caracterizada por hiperresponsividade das vias aérea inferiores e por limitação variável ao fluxo aéreo, reversível espontaneamente ou com tratamento1. Evidências revelam que a prevalência da asma no mundo está progredindo, a qual pode estar relacionada a uma maior exposição aos alérgenos, aos poluentes industriais e domiciliares, à urbanização e ao aumento da densidade populacional2. Os alimentos raramente induzem a asma. A atividade física é uma importante causa dos sintomas desta enfermidade e para alguns é a única causa. A broncoconstrição induzida por exercícios
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desenvolve-se, geralmente, dentro de 5- 10 minutos após o termino do esforço, (raramente ocorre durante o exercício), podendo ocorrer em qualquer condição climática, mas é mais comum em lugares com ar seco e frio3. A asma é uma síndrome crônica inflamatória que acomete cerca de 300 milhões de indivíduos de todas as idades4. Segundo a Sociedade Brasileira de Pneumologia, anualmente ocorrem cerca de 350.000 internações por asma no Brasil, constituindo-se a quarta causa de hospitalizações pelo Sistema Único de Saúde (2,3% do total). Embora existam indícios de que a prevalência da asma esteja aumentando em todo o mundo, no Brasil ela parece estar estável1. Um estudo multicêntrico International Study for Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) apontou uma prevalência média mundial de asma de 11,6% entre escolares (seis e sete anos), oscilando entre 2,4% e 37,6%. Entre os adolescentes (treze e catorze anos) a prevalência mundial média foi de 13,7% e oscilou entre 1,5% e 32,6%. Dados de 2005 mostram que as hospitalizações por asma corresponderam a 18,7% daquelas por causas respiratórias e a 2,6% de todas as internações no período, também com algum decréscimo em relação às décadas anteriores. Nesse ano, os custos do Sistema Único de Saúde com internações por asma foram de 96 milhões de reais, o que correspondeu a 1,4% do gasto total anual com todas as doenças1. As principais manifestações clínicas são a ocorrência de episódios intermitentes de dispnéia, sibilância, aperto no peito e tosse, particularmente à noite e pela manhã ao despertar (que pode ser uma manifestação isolada), com ou sem chiado expiratório5. A característica fisiológica predominante é a limitação do fluxo aéreo reversível, principalmente devido ao aumento da responsividade das vias aéreas a estímulos alergênicos e não alergênicos3. O diâmetro dos bronquíolos, na asma, fica mais reduzido durante a expiração do que durante a inspiração, em conseqüência do colapso bronquiolar, durante o esforço expiratório, que comprime as superfícies externas dos bronquíolos. Como os bronquíolos já estão parcialmente ocluídos, a ocorrência de oclusão adicional, devido à pressão externa, provoca obstrução particularmente grave durante a expiração. Assim, o indivíduo asmático, em geral, pode inspirar de modo bastante adequado, mas tem grande dificuldade em expirar6. Do ponto de vista anatomopatológico, a alteração predominante é a presença de inflamação, com infiltrado nas paredes das vias aéreas por células residentes no sangue, entre as mais características, eosinófilos e mastócitos. Acredita-se que este processo inflamatório seja a causa primária dos sintomas da asma, determinando a sua gravidade, a ocorrência de exacerbações e as alterações estruturais subseqüentes das vias aéreas, que
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determinam a persistência de anormalidades clínicas, como limitação do fluxo aéreo e hiperreatividade, mesmo quando a inflamação está controlada5. O objetivo desse trabalho é caracterizar os riscos e benefícios do uso de corticosteróides no tratamento da asma. Revisar a fisiopatologia, diagnóstico e tratamento da asma. Avaliando a adesão dos corticosteróides em pacientes asmáticos e o papel do farmacêutico na adesão do tratamento da asma. Fisiopatologia A fisiopatologia da asma pode ser caracterizada por duas fases importantes: a fase imediata (ou aguda) e a fase tardia, onde a resposta imunológica adaptativa está em evidência. A fase imediata é a resposta inicial aos estímulos irritantes que atuam sobre os receptores colinérgicos presentes no músculo liso das vias aéreas, glândulas produtoras de muco e brônquios1. Muitas células, em particular mastócitos e eosinófilos, desempenham um papel importante no aumento da reatividade das vias aéreas a uma variedade de estímulos, chamada de hiperresponsividade brônquica7. A presença excessiva de eosinófilos e linfócitos promovem a fase tardia da asma. Esta etapa é formada de uma reação inflamatória progressiva, apresentando características especiais como a presença de linfócitos Th2, células B e eosinófilos em maiores proporções. O desbalanceamento de citocinas do tipo Th2/Th1 promove o acontecimento desta fase. As células Th2 produzem citocinas inflamatórias (como por exemplo, a interleucina IL-5) que são capazes de amplificar células B, eosinófilos e a sua própria proliferação, reiniciando o ciclo de ativação8. Os linfócitos T ativados durante a resposta inflamatória se diferenciam em linfócitos Th2 capazes de coordenar e amplificar a resposta antígeno-específico, através da síntese de citocinas pró-inflamatórias, a exemplo da interleucina IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13. O reconhecimento destas citocinas por seus receptores específicos desencadeia uma série de respostas intracelulares que culminam com fenômenos de proliferação, quimiotaxia, imunomodulação, apoptose e diferenciação celular. A liberação de IL-4 e IL-13, a partir das células Th2, promovem a ativação dos linfócitos B conduzindo a secreção de imunoglobulina E (IgE). Enquanto, a liberação de IL-9 e IL-5 resultam na proliferação e diferenciação de mastócitos e eosinófilos, respectivamente. A ligação do anticorpo IgE aos receptores de alta afinidade para IgE, presentes na membrana de mastócitos, induz condição ideal para o reconhecimento posterior do complexo IgE-mastócito pelo alérgeno, iniciando alterações na unidade Fc da molécula de IgE, resultando em alterações bioquímicas intracelulares que culminam com o processo de desgranulação e liberação de diversos mediadores químicos, responsáveis pelos sintomas clínicos da doença9, como apresentado na figura 1.
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Figura 1. Esquema representativo das principais células e mediadores envolvidos com a resposta asmática.
. 9
Fonte: Lima LM e Lima NMA .
Na fase tardia ocorre à deposição de matriz extracelular, aumento da massa de células da musculatura lisa brônquica, hiperplasia das glândulas produtoras de muco e remodelagem tecidual. Esta deposição de matriz leva ao edema pulmonar, aumento na secreção de muco e espessamento das vias áreas contribuindo na lesão tecidual com perda de epitélio e alteração nas propriedades mecânicas das vias aéreas8. As interleucinas (IL-) têm a capacidade de atingir o epitélio ciliado, acarretando-lhe dano e ruptura. Em resultado, células epiteliais e miofibroblastos, presentes abaixo do epitélio, proliferam e iniciam o deposito intersticial de colágeno na lâmina reticular da membrana basal, definindo assim o aparente espessamento da membrana basal e as lesões irreversíveis que podem ocorrer em alguns pacientes asmáticos 1. Diagnóstico A asma não é uma patologia simples e bem definida, e sim multifatorial e com diferentes subtipos, podendo ser leve, moderada ou severa; intermitente ou persistente, podendo ser atópica ou não
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. Estima-se que 60% dos casos de asma sejam intermitentes
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ou persistentes leves, 25% a 30% moderados e 5% a 10% graves3. Na tabela 1 são apresentados os principais parâmetros para classificação da gravidade da asma. Tabela 1 Classificação da gravidade da asma. Intermitente
Persistente Leve
Moderada
Grave
Sintomas
Raros
Semanais
Diários
Despertares noturnos
Raros
Mensais
Semanais
Diários ou contínuos Quase diários
Necessidade de beta-2 para alivio
Rara
Eventual
Diária
Diária
Limitação de atividades
Nenhuma
Presente nas exacerbações
Presente nas exacerbações
Continua
Exacerbações
Raras
Afeta atividades e o sono
Afeta atividades e o sono
Freqüentes
VEF1 ou PFE
≥ 80% predito
≥ 80% predito
60 – 80% predito
≤60% predito
Variação VEF1 ou PFE
< 20%
< 20% - 30%
>30%
> 30%
1
Adaptado: Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia .
O diagnóstico da asma deve ser definido na anamnese, exame clínico e, sempre que possível, nas provas de função pulmonar e avaliação de alergia. O diagnóstico clínico é baseado em um ou mais dos sintomas como, por exemplo, dispnéia, tosse crônica, sibilância, aperto no peito ou desconforto torácico, particularmente à noite ou nas primeiras horas da manhã; podendo haver melhora espontânea ou pelo uso de medicações específicas para asma (broncodilatadores, antiinflamatórios esteroidais); variabilidade sazonal dos sintomas e história familiar positiva para asma ou atopia 1. A espirometria é o método de escolha na determinação da limitação ao fluxo de ar e estabelecimento do diagnóstico de asma. É sugestivo de asma a obstrução das vias aéreas, caracterizada por redução do volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1) abaixo de 80% do previsto e da sua relação com a capacidade vital forçada para abaixo de 75% em adultos e de 86% em crianças1. Para o diagnóstico dos alérgenos envolvidos no processo da asma, pode-se utilizar técnicas in vivo (teste cutâneo) e in vitro (IgE) , além de analisar o grau de eosinofilia10.
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Testes cutâneos devem ser realizados utilizando-se extratos biologicamente padronizados (a técnica mais utilizada é a de puntura). Em nosso meio predomina a sensibilização a antígenos inaláveis, sendo os mais freqüentes os ácaros Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae e Blomia tropicalis. A determinação de IgE sérica específica pode confirmar e complementar os resultados dos testes cutâneos1. Tratamento O princípio do tratamento da asma é baseado no controle dos sintomas, manutenção de uma função pulmonar normal, prevenção e reversão das crises agudas11, sendo realizado com a utilização de diversos grupos farmacológicos, divididos em duas categorias, conforme o objetivo da sua utilização12: 1) fármacos para melhora dos sintomas agudos – Anticolinérgicos, agonistas β-2 e compostos xantínicos com rápido início de ação; 2) fármacos para manutenção e/ou profilaxia, usados para prevenir os sintomas corticosteróides inalatórios e sistêmicos, cromonas, antagonistas de leucotrienos, agonistas β-2 de longa duração12. A via inalatória é a mais indicada no tratamento da asma, quer na crise, quando são prescritas medicações “de alívio”, quer na intercrise, quando são utilizados os medicamentos “de manutenção”. Se a opção for pelo uso dos aerossóis dosimetrados, é indispensável associá-los ao uso de espaçadores, sobretudo em crianças e idosos13. Os agonistas β-2 inalatórios de curta duração são os medicamentos de escolha para o alívio dos sintomas, tanto nas exacerbações como no pré-tratamento dos casos de broncoespasmo induzido por exercício, como por exemplo, o salbutamol, fenoterol e a terbutalina. A ação broncodilatadora dos anticolinérgicos - brometo de ipratrópio é inferior à dos agonistas β-2; por conseguinte, sua utilização é limitada. Contudo, na asma aguda grave, pode ter um efeito adicional quando associados aos agonistas β-2. As preparações com teofilina de ação prolongada, por via oral, podem ser prescritas, de forma alternativa, nos casos de asma persistente moderada ou grave, associadas aos corticosteróides inalatórios14, 13. As cromonas – cromoglicato de sódio, apesar de consideradas substâncias antiinflamatórias, provocam apenas modesta redução da hiperresponsividade brônquica. Os antileucotrienos - montelucaste – podem apresentar três efeitos distintos: antiinflamatório; redução da hiperresponsividade das vias aéreas, após uso prolongado; e proteção na broncoconstrição induzida pelo exercício13. A maioria dos ensaios clínicos em crianças usando os antileucotrienos mostrou uma baixa incidência de efeitos adversos, quando comparados com o cromoglicato, sendo, portanto mais seguros e bem tolerados 14.
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A imunoterapia é outra estratégia de terapêutica da asma, e consiste na administração de doses progressivamente maiores de alérgenos específicos em pacientes sensibilizados, não exacerbados, buscando a indução do estado de tolerância. A imunoterapia deve ser administrada por especialista treinado no manejo de reações anafiláticas graves e deve ser indicada apenas na asma alérgica, demonstrada pela presença de anticorpos IgE para alérgenos do ambiente, principalmente ácaros, poléns, fungos e insetos. Habitualmente tem sido aplicada por via subcutânea1, a tabela 2 descreve o protocolo do tratamento.
Tabela 2 1 Protocolo clínico para o tratamento de manutenção inicial baseado na gravidade . Gravidade
Alívio
Intermitente
Beta-2 de
Primeira escolha
Alternativa
Uso de corticóide oral
Sem necessidade de medicamentos de manutenção
curta duração (fenoterol) Persistente
Beta-2 de
leve
curta
CI dose baixa
Montelucaste
Corticosteróide oral
Cromonas*
(budesonida) nas
duração
exacerbações graves
Persistente
Beta-2 de
CI dose
Baixa a moderada
Corticosteróide oral nas
moderada
curta
moderada* a
dose de CI associada
exacerbações graves
duração
alta
à antileucotrieno ou
Ou
teofilina
CI dose baixa a moderada, associado à LABA Persistente
Beta-2 de
CI dose alta*
Alta dose de CI +
Cursos de corticóide
grave
curta
CI dose alta
LABA, associados a
oral a critério do médico,
duração
+ LABA
antileucotrieno ou
na menor dose para se
(salmoterol)
teofilina
atingir o controle
* Especialmente em crianças. CI: corticosteróide inalatório; LABA: beta-2 agonista de longa duração. 1
Adaptado: Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia .
Corticosteróides Há duas décadas, os corticosteróides têm sido cada vez mais empregados, com sucesso, no manejo e prevenção da asma. Os efeitos biológicos dos corticosteróides
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colocam-nos, sob o ponto de vista terapêutico, entre os agentes antiinflamatórios mais potentes disponíveis para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas, fazendo deles a terapêutica antiinflamatória mais efetiva para a asma. Sua ação predominante é “desligar” diversos genes inflamatórios (codificadores de citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão, enzimas inflamatórias, receptores e proteínas) ativados durante o processo inflamatório15. Os corticosteróides são hormônios esteróides produzidos no córtex adrenal a partir do colesterol, e se dividem em glicocorticóides (cortisol), mineralocorticóides (aldosterona). Historicamente, as ações dos corticosteroides foram descritas como glicocorticóides (regulando o metabolismo dos carboidratos) e os mineralocorticóides (regulando o equilíbrio eletrolítico), entre os glicocorticóides secretados pelo homem, a hidrocortisona (cortisol) é o principal16. Figura 2 Estrutura química dos glicocorticóides.
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Fonte: Goodman & Gilman .
Diferentes modificações na molécula do cortisol deram origem aos demais glicocorticóides, naturais e sintéticos. O objetivo destas modificações introduzidas pela indústria farmacêutica é obter um fármaco com maior potência antiinflamatória e menores efeitos colaterais (menor atividade mineralocorticóide)17,18. A partir daí surgiu um vasto conjunto de preparações esteróides para uso oral parenteral, inalatório e oral. As alterações na estrutura química podem produzir mudanças na especificidade e/ou potência, afinidade, atividade intrínseca a nível dos receptores de corticosteróides, na absorção, ligação às proteínas, taxa de biotransformação, excreção ou permeabilidade na membrana16. A beclometasona e a budesonida, por exemplo, apresentam modificações tipo 16α-, 17α- acetal, ou então, 17α -, 21α – éster, para que sejam rapidamente clivadas após sua absorção. Atualmente existem cinco tipos de corticóides inalatórios disponíveis no Brasil. São eles, o dipropionato de beclometasona, a triancinolona, budesonida, fluticasona e flunisolida18.
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Os corticosteróides inalatórios são considerados os mais bem sucedidos no controle dos sintomas, propiciando a melhor relação risco-benefício13, sendo um importante progresso no tratamento da asma, permitindo que os fármacos sejam liberados diretamente no local afetado pela inflamação. Desta forma, o índice terapêutico destes agentes aumentou expressivamente, com uma redução notável do número e da gravidade dos efeitos colaterais, sem sacrificar sua eficácia clinica16. A comparação é dificultada pelos diferentes parâmetros farmacocinéticos entre os corticóides inalatórios, como potência, afinidade pelo receptor, biodisponibilidade, distribuição, metabolismo de primeira passagem, além dos seus distintos dispositivos de liberação. Estudos clínicos parecem indicar que a beclometasona e a budesonida têm efeitos comparáveis em doses semelhantes, e a fluticasona conseguiu efeitos semelhantes com o dobro da dose de beclometasona e budesonida18. Os índices terapêuticos têm se revelado, a melhor opção de comparação entre os corticosteróides inalatórios. Neste respeito, a budesonida e a fluticasona apresentam o melhor índice terapêutico quando comparadas aos demais. A primeira porque apresenta menor percentual de efeitos colaterais, e a segunda por ser mais potente, o que leva à uma redução considerável na dose a ser administrada18. Cerca de 10 a 30% da dose inalada, é depositada nos pulmões e absorvida através da mucosa respiratória em sua forma ativa, atingido a circulação sistêmica. A soma das frações não – inativadas com a absorvida no pulmão é responsável pelos efeitos sistêmicos desses fármacos. Esse efeito pode ser diminuído pelo uso de fármacos com maior metabolismo hepático de primeira passagem, como fluticasona e budesonida18. O tratamento antiinflamatório com os corticosteroides pode resultar em melhor preservação da função pulmonar, prevenindo o remodelamento das vias aéreas em longo prazo. Alguns pacientes desenvolvem obstrução irreversível após muitos anos de atividade da doença. Igualmente, faltam dados definitivos demonstrando que a terapia antiinflamatória protege completamente contra lesões irreversíveis das vias aéreas. O tratamento atual é dirigido para controlar os sintomas e prevenir crises7.
Ações antiinflamatórias dos glicocorticóides Os glicocorticóides atravessam a membrana celular e se ligam aos seus receptores citoplasmáticos, ativando-os. Este complexo (hormônio - receptor) vai ao núcleo da célula, onde se liga a um sitio de ligação especifico. Com isso, ocorre o estimulo ou inibição da síntese de diferentes mediadores que intervém na reação inflamatória. Como conseqüência, ocorre liberação diminuída de fatores vasoativos e quimioatraentes, redução da secreção de enzimas lipolíticas e proteolíticas, extravasamento diminuído de leucócitos para áreas de
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lesão. São inibidos, componentes da rede de citocinas, incluindo o interferon γ (INF –γ), o fator de estimulação de colônias de granulócitos/ monócitos (GM-CSF), as interleucinas envolvidas no processo de inflamação (IL-1,TNF-α), a síntese dos eicosanóides; a inibição acentuada do acúmulo de basófilos, eosinófilos e outros leucócitos no tecido pulmonar; e redução da permeabilidade vascular16. A tabela 3 fornece um resumo de alguns tipos de células e mediadores que são inibidos pelos glicocorticóides. Tabela 3 Células e mediadores que são inibidos pelos glicocorticóides. Tipo de célula
Fator
Comentários
Macrófagos, monócitos e
Ácido araquidônico e seus metabolitos
linfócitos
(prostaglandinas e leucotrienos).
Inibidos pela indução de
uma
proteína
(lipocortina),através dos glicocorticóides,
que
inibe a fosfolipase A2. Citocinas, incluindo: interleucina IL-1-3, IL – 6, GM -CSF e TNF –α. Células endoteliais
Moléculas de adesão leucocitária Reagentes da fase aguda
Ocorre o bloqueio da produção e liberação. Inibidos
pelo
os
glicocorticóides.
Derivados do ácido araquidônico Basófilos
Histamina; Leucotrieno C4
Liberação de
IgE
dependente inibida
pelo
glicocorticóides. Fibroblastos
Metabólitos do ácido araquidônico
Os
glicocorticóides
suprimem a síntese do DNA induzida pelo fator de
crescimento,
bem
como a proliferação de fibroblastos. 6
Adaptado: Goodman & Gilman .
Efeitos indesejáveis dos glicocorticóides Há anos, sabe-se que os glicocorticóides são eficazes para controlar a asma, mas que o tratamento com glicocorticóides sistêmicos em altas doses, por longos períodos de tempo, ocorre à custa de efeitos colaterais indesejáveis e significativos16, 19. Os glicocorticóides produzem variados efeitos colaterais, e isto é devido às numerosas ações metabólicas que esse grupo farmacológico produz. No metabolismo dos
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carboidratos, estes antagonizam várias ações periféricas da insulina, tendo potencial diabetogênico: aumentam a resistência à insulina diminuindo a utilização periférica de glicose e promovem a neoglicogênese (produção de glicose a partir de substratos como aminoácidos, o que implica em um importante efeito catabólico)20. Os glicocorticóides também atuam no eixo HHA (hipotalâmico-hipofisário-adrenal), suprimindo a produção de CRH (hormônio liberador da corticotropina) e de ACTH hipofisário (feedback negativo)21,22. Já no fígado, os glicocorticóides promovem a deposição de glicogênio, semelhante à insulina20, 21,23. Em relação ao metabolismo lipídico, seu efeito agudo é de ativar a lipólise, o que promove uma redistribuição característica do tecido adiposo que confere ao paciente um depósito de gordura central (na face, região cervical, tronco e abdome, preservando as extremidades), o clássico aspecto de fácies em lua cheia, giba ou corcunda de búfalo, (Síndrome de Cushing), 21,24. A catarata pode estar associada ao uso prolongado de glicocorticóides pela ligação covalente dos esteróides às proteínas do cristalino. Geralmente, diferencia-se da catarata senil por ser de localização posterior, bilateral, de desenvolvimento lento e que tende a se estabilizar com a redução da dose dos glicocorticóides. As crianças tendem a ser mais susceptíveis que os adultos. Alguns trabalhos sugerem que este efeito é dose e tempo dependente. Outros acreditam que não exista uma dose segura para se evitar esse efeito. Os glicocorticóides em colírios e mesmo por via oral aumentam a pressão intra-ocular levando ao surgimento de glaucoma de ângulo aberto em indivíduos que apresentam alguma predisposição genética (história familiar positiva para glaucoma)21. Já no metabolismo protéico, os glicocorticóides atuam como agentes anabolizantes, incorporando proteína, mas em doses terapêuticas são potentes agentes catabólicos, promovendo intenso desgaste protéico que, clinicamente, traduz-se por fragilidade cutânea, fraqueza muscular intensa com redução de massa muscular e desgaste da matriz óssea, o que implica em mau desempenho estatural de crianças em fase de crescimento23. Os glicocorticóides podem levar ao aumento dos níveis séricos de colesterol e triglicérides, decorrente da elevação das lipoproteínas de baixa intensidade (VLDL e LDL), agravando os fatores relacionados à aterosclerose, incluindo hipertensão arterial. Pacientes com doença de Cushing sem tratamento têm taxa de mortalidade quatro vezes maior por complicações vasculares, como doença coronariana, insuficiência cardíaca e infarto do miocárdio. Os fatores de risco para aterosclerose persistem até pelo menos cinco anos após a normalização do cortisol sérico na doença de Cushing, da mesma forma que em pacientes tratados com corticosteróides por longos períodos19.
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Os glicocorticóides aumentam a sensibilidade da musculatura lisa vascular a substâncias como as catecolaminas e a angiotensina II; há também diminuição da dilatação endotelial mediada pelo óxido nítrico. A hipertensão arterial ocorre em percentual que varia de 15 a 20% dos indivíduos em uso crônico de corticosteróides, devido à retenção salina e ao aumento da reatividade vascular19. No sistema músculo-esquelético, os glicocorticóides reduzem os osteoblastos e aumentam a atividade osteoclástica, com perda de massa óssea. Reduzem a absorção intestinal de cálcio, antagonizando os efeitos da vitamina D, promovem calciúria e levam a um hiperparatireoidismo secundário, com aumento do paratormônio. O efeito final desta série de eventos é uma pronunciada osteopenia e osteoporose, tanto mais intensa, quanto mais acelerada for o período de crescimento: adolescentes em fase de estirão são mais prejudicados por tais efeitos e as meninas são mais afetadas que os meninos20. Quanto ao equilíbrio hidro-eletrolítico, algumas preparações de glicocorticóides são poderosas retentoras de sódio e eliminadoras de potássio, graças a um efeito mineralocorticóide. Os compostos naturais, como o cortisol, tendem a apresentar tal efeito de maneira mais intensa do que os compostos sintéticos como a dexametasona e a betametasona. Tais aspectos devem ser lembrados quando diante de pacientes que têm dificuldades de lidar com volume, como é o caso de cardiopatas, nefropatas e hipertensos21. Com relação aos componentes do sistema hematopoiético, os corticóides tendem a aumentar os níveis de hemoglobina e o número de hemácias circulantes. Na série branca, observa-se uma neutrofilia através da liberação da medula óssea para a corrente sanguínea, diminuição da renovação da circulação e aumento da liberação da parede do endotélio, ocorre também uma eosinopenia, linfopenia e monocitopenia20. As ações imunossupressoras dos corticosteróides locais podem promover efeitos colaterais importantes como infecções na pele e mucosa da orofaringe. O mais comum é a candidíase oral e esofagiana, determinando sintomas em 5% dos pacientes. A sintomatologia na faringe manifesta-se por irritação e pela dor. Sua ocorrência pode ser reduzida com o uso do espaçador e utilização do medicamento antes das principais refeições, ou lavando-se a boca imediatamente após a inalação. Os efeitos colaterais locais são proporcionais a quantidade do corticóide inalado e ao número de doses diárias25. Em decorrência dos efeitos indesejáveis dos corticosteróides, considerando a necessidade de tratamentos prolongados, nota-se que a adesão aos esquemas terapêuticos é baixa, refletindo insucessos terapêuticos26. A adesão inadequada intencional é aquela em a medicação não é administrada ou o é de maneira diferente daquela recomendada, seja pela diminuição da freqüência das doses, seja por administrá-las de forma descontínua. A adesão inadequada implicará em um controle parcial da doença e pode levar o paciente a
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apresentar sintomas persistentes, elevar o absenteísmo escolar e a procura de serviços de urgências, aumentando o risco de uma exacerbação fatal27. A descontinuação da terapia esteróide pode apresentar algumas dificuldades, dentre elas a possibilidade de supressão do eixo HHA (hipotalâmico-hipofisário-adrenal) resultando em insuficiência adrenal secundária, havendo possibilidades de piora da doença de base para a qual essa terapia foi iniciada e a chamada síndrome de retirada do esteróide21,22. A complicação mais temida, quando da retirada abrupta da corticoterapia prolongada ou em altas doses, é a ocorrência de supressão do eixo HHA (hipotalâmico-hipofisárioadrenal), a qual leva à insuficiência adrenal secundária. A supressão pode ser parcial ou total, como resultado de atrofia das glândulas adrenais. Como existe uma grande variabilidade individual na susceptibilidade para supressão do eixo HHA, após o uso exógeno de corticóides, não se pode predizer com segurança quais pacientes irão desenvolvê-la, até mesmo quando se levam em conta fatores como dose e duração da corticoterapia. Deste modo, sua real prevalência permanece desconhecida 28. Todavia, relatos recentes apontam a retirada inadequada de corticosteróides em pacientes que fazem uso prolongado dos mesmos como a principal causa de crise adrenal e insuficiência adrenal secundária. A sintomatologia da insuficiência adrenal crônica é caracterizada por anorexia, náusea, vômito, dor abdominal, fraqueza, cansaço, astenia, prostração, mialgia, perda de peso, hipotensão postural, sonolência e depressão 28. Quando o paciente não consegue tolerar a retirada do glicocorticóide, na ausência de reagudização da doença subjacente e na ausência de supressão do eixo HHA (hipotalâmico-hipofisário-adrenal), ele é considerado portador da síndrome de retirada dos corticosteróides28. A educação associada ao tratamento farmacológico constitui um dos pilares fundamentais para adesão do tratamento da asma. Ajuda o paciente e os familiares na aquisição de motivações, habilidades e confiança no tratamento, o que permite um impacto positivo na mudança ativa de comportamento frente à doença, e ajuda a estabelecer uma vida normal a essas pessoas. A intervenção educacional é satisfatória para bons desfechos na qualidade de vida dos pacientes, ou seja, permite melhor controle da asma, reduz o número de hospitalizações, de visitas ao pronto-socorro e de visitas não agendadas ao ambulatório, além de reduzir o absenteísmo ao trabalho e à escola, e os episódios de asma noturna27,29. A educação na asma pode ser direcionada a diferentes públicos: população em geral - informar que a asma é uma doença pulmonar crônica que, se adequadamente tratada, pode ser controlada, permitindo uma vida normal; profissionais ligados à saúde - garantir o diagnóstico correto e a recomendação terapêutica adequada para, conseqüentemente,
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diminuir a morbidade e a mortalidade; asmáticos – educar para o reconhecimento dos sintomas, fatores desencadeantes e como evitá-los, a participar ativamente do tratamento, identificando os medicamentos e conhecendo as ações a serem tomadas conforme a evolução da doença; familiares e cuidadores - no sentido de se sentirem confortados com as condutas a serem adotadas em relação à evolução da doença; educação nas escolas, empresas públicas e privadas, e seguradoras de saúde - como lidar com a morbidade e a mortalidade relacionadas à asma1.
CONSIDERAÇÕES FINAIS A asma é uma doença inflamatória crônica potencialmente fatal, caracterizada por hiperreatividade
brônquica
a
estímulos
variados.
As
manifestações
clínicas
são
caracterizadas por processos inflamatórios, em resultado de ações de células envolvidas (mastócitos e eosinófilos). Muitos fármacos estão disponíveis no tratamento de manutenção da asma, todavia, os corticosteróides inalatórios são considerados os mais bem sucedidos no controle dos sintomas, propiciando a melhor relação risco- benefício, visto que são os corticosteroides os medicamentos que inibem o processo inflamatório de forma mais eficaz, diminuindo assim as exacerbações agudas e o processo de obstrução das vias aéreas. É fundamental controlar os fenômenos inflamatórios, diminuindo a gravidade da doença, e as indicações dos antiinflamatórios corticosteróides é indispensável no contexto da fisiopatologia da doença. Considerando a necessidade de tratamentos prolongados e os efeitos colaterais existentes, nota-se que a adesão aos esquemas terapêuticos é baixa, refletindo em insucessos terapêuticos. Além disso, a baixa adesão limita o potencial de tratamentos eficazes para melhorar a saúde e a qualidade de vida dessas pessoas portadoras da asma26. Os principais tipos de comportamentos de não adesão no caso da asma envolvem altos índices de abandono do tratamento, devido aos efeitos colaterais que os antiinflamatórios esteroidais podem promover, causando irregularidade do uso da terapêutica profilática (corticosteróides). Todos esses comportamentos podem ser considerados como fatores de risco que interferem nos indicadores de morbimortalidade12. Com a ajuda do farmacêutico, assim como de outros profissionais de saúde, pacientes asmáticos podem aprender fazer o uso dos medicamentos corretamente, compreender as diferenças entre o alívio imediato da crise e a importância do tratamento preventivo com os corticosteróides22, evitando as exacerbações das crises agudas, bem como as alterações anatômicas progressivas (remodelamento brônquico), decorrentes do
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processo inflamatório crônico, que determinam obstrução fixa, irreversível, com deterioração da função pulmonar e insuficiência respiratória29.
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