Bioq.clinica-metab. Mineral E Osseo

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11 Volume VALTER T. MOTTA Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações Metabolismo Mineral e Ósseo METABOLISMO MINERAL E ÓSSEO A vanços significativos tem sido realizados nestes últimos anos no estudo do metabolis mo ósseo e mineral, aumentando consideravelmente a compreensão da patofisiologia das desord e n s ó s s e a s . J unto a isto, ocorreu um grande i n cremento na tecnologia laboratorial permitindo a melhora nas determinações do cálcio total e ionizado, fosfato, magnésio, fosfatase alcalina total, hormônio paratireóideo intacto (PTH), metabólitos da vitamina D, proteí n a liberadora de hormônio paratireóideo (PTHrP), marcadores do metabolismo ósseo (osteocalcina, fosfatase alcalina óss e o -específica, pró -peptídios do colágeno, hidro xiprolina urinária, hidroxilisina-glicada urinária, piridinolina, deoxipiridinolina, sialo -proteína óssea e fosfatase ácida tartarato-resistente). O t e c i d o ó s s e o é c o mp o s t o : Mesmo na vida adulta, o osso está em estado dinâmico (acredita-s e q u e a o r e d o r d e 3-5% da massa óssea esteja passando por uma remodelação ativa a qualquer tempo). Os processos de formação e reabsorção óssea são controlados por várias influências hormonais e metabólicas. O osso é formado pela ação de osteócitos e osteoclastos , cuja atividade é refletida no nível de fosfatase alcalina do soro. A reabsorção óssea ocorre, predominantemente, como resultado da ação de osteo clastos e ordinariamente envolve a dissolução de ambos, minerais e matriz orgânica. São necessárias pelo me nos três células especializadas no osso para a síntese, a modelagem e remodelagem desse tecido: § Osteoblastos: células mesenquimais com in Sais minerais inorgânicos cristalinos. (75% do peso seco). São compostos por fosfato de cálcio e carbonato de cálcio (força de compre s são). Os minerais estão presentes como uma mi s tura de cristais de hidroxiapatita [Ca 1 0 (PO 4 ) 6 (OH) 3 ], fosfato de cálcio amorfo e outros materiais. Pequenas quantidades de magnésio, sódio, potássio, hidróxido, fluoreto, estrôncio, zinco, rádio, cloreto e sulfato. A deposição destes s a i s c o mplexos fortalece grandemente a estrutura óssea. Matriz orgânica. (25% por cento do peso seco). É formada por 94% de fibras de colágeno, com elevado conteúdo dos aminoácidos prolina e h idroxiprolina; 5% da substância básica (substân cias não-c o l a g e n o s a s ) que incluem líquido extracelular, albumina, mucoproteína, sulfato de con droitina, ácido hialurônico, osteocalcina (proteína G1a), lipídios e pequenos peptídios além de 1% de citrato. tensa capacidade secretora, são responsáveis pela produção de cadeias protéicas ricas em aminoácidos como prolina, hid ro xiprolina etc., precursores de colágeno para a formação de o s t e ó i d e – o precursor não-calcificado do osso – nos locais superficiais de crescimento ou remodelagem. Além disso, s ecretam fatores de crescimento locais sob influ ência do GH e fosfatase alcalina óssea, relacionadas com o processo de mineralização do osso talvez através da neutralização de um inibidor da deposição mineral (pirofo s fato). Geralmente, são encontrados no interior das lacunas ósseas, e também na região subperiostal entre osso cortic al e o periósteo. A membrana plasmática d o s o s t e o b l a s t o s s ã o r icos em fosfatase alcalina, cuja atividade é um índice de formação óssea. Os osteoblastos tem receptores para o hormônio paratireoideo (PTH), 1, 25diidroxivitamina D (1, 25(OH) 2 D) e estrogênio , mas não para a calcitonina. O es tímulo do PTH, 1, 25(OH) 2 D, hormônio de crescimento e 143 144 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações estrogênio induz os osteobla s tos a produzir o fator de crescimento “insulin like” I (EG-1), que tem papel importante na regulação e modelagem óssea local. § Osteoclastos: células gigantes e multinucle adas relacionadas com a absorção – l i s e ó s s e a com finalidade de reparação de uma fratura ou mobilização de íons cálcio – realizadas continuamente, porém sob o controle do hormônio paratireiodeo (PTH), que estimula a secreção de enzimas proteolíticas e ácidos orgânicos (lactato e cítrico), que dig erem e solubilizam a matriz óssea calcificada. Os osteoclastos possuem uma ação oposta aos o s t e o b l a s t o s , r e a b s o r v e n do a matriz óssea. Estão presentes entre 1 a 4% das superfícies ósseas. § Osteócitos: segundo alguns autores, estado de “repouso” das células ósseas, os osteócitos e ncontram-s e i n s t a l a d o s n a s c r i p t a s ó s s e a s o n d e seriam estimuladas por fatores humorais locais ou sistêmicos a diferenciar-se rumo à atividade blástica (crescimento e reparação) ou à ativ idade clássica/lítica (reabsorção, mobilização, iônica). Os osteócitos sintetizam pequenas quantidades de matriz para manter a integrid ad e ó s s e a . Bibliografia consultada DI DIO, Renato; BARBÉRIO, José Carlos; PRADAL, Mario G i o v a n i ; M E N E Z E S , A n a M a r i a S o a r e s . Procedimentos hormonais. 4. Ed. São Paulo : CRIESP, 1996. KOAY, Evelyn S. C.; WALMSLEY, Noel. A primer of c he m i c a l p a t h o l o g y . S i n g a p o r e : World Scientific, 1996. p . 8 8 -1 0 2 . LARA, G. M.; HERMANN, A. R.; HAGEMANN, M. A. M a r c adores bioqímicos do metabolismo ósseo: princípios b á s i c o s – u m a r e v i s ã o . N e w s l a b 3 6 :1 2 6 -3 6 , 1 9 9 9 . Metabolismo mineral e ósseo 145 C ÁLCIO O cálcio está presente em três compartimentos principais: esqueleto, tecidos moles e líquido extracelular. Aproximadamente, 99% de cálcio do organismo está localizado no esqueleto, primariamente, na forma de hidroxiapatita, que é uma rede de cristal composto de cálcio, fósforo e hidróxido. O cálcio restante desempenha numerosas e significativas funções n ã o relacionadas à estrutura ó s sea. As funções fisiológicas do cálcio nos diferentes compartimentos são: em Ca 2 + ligado às proteínas plasmáticas, esp ecialmente à albumina. § C á l c i o i o n i z a d o l i v r e (45-50% do total), é a forma fisiologicamente ativa. É mantido em níveis constantes por um complexo sistema de controle envolvendo o PTH. § C á l c i o c o m p l e x a d o (5-10% do total) com uma variedade de ânions como o citrato, fosfato, lactato, bicarbonato e outros íons. § C á l c i o i n t r a c e l u l a r . Condução neuromuscular, manutenção do tono normal e na condução e relaxamento do músculo esquelético e cardíaco; síntese glandular e na regulação das glâ ndula s exócrinas e endócrinas; na preservação da integridade da membrana celular e na permeabilidade, particularmente, em termos do intercâmbio de sódio e potássio; metabolismo do glicogênio; processo da visão; e os eventos celulares envolvendo a ligação do cálcio com a proteína calmodulina. § Cálcio extracelular. Mineralização óssea, mecanismo da coagulação sangüínea e manuten ção do potencial de membrana plasmática. § C á l c i o d o e s q u e l e t o . É o principal local de armazenamento e mobilização de cálcio para o “pool” extracelular e intracelular. O osso é continuamente remodelado através de um pro cesso combinado de reabsorção e formação ó ssea. Parte do cálcio ingerido (200 a 1500 mg/d), é absorvida por um processo ativo, principalmente no duodeno e é favorecido em pH ácido (em pH alcalino o íon forma compostos insolúveis). A vitamina D é essencial neste processo. O cálcio existente no plasma humano normal a p r e s e n t a -s e s o b t r ê s f o r m a s d i s t i n t a s : § C á l c i o n ã o i o n i z a d o , esta fração não-difusível (40-45% do total) consiste, em grande parte, As distribuições relativas das três formas são modificadas como resultado de variação no pH sangüíneo ou do teor das proteínas plasmáticas. Aumentos de 0,1 unidade de pH diminuem o cálcio ionizado em 0,16 mg/dL. Reduções do pH aumentam o cálcio ionizado na mesma proporção anterior. A manutenção da homeostase do cálcio env o lve a participação de três órgãos maiores - o i n t e st i n o d e l g a d o , o s r i n s e o e s q u e l e t o . A glândula mamária durante a lactação é também importante, assim como a placenta e o feto durante a gestação. C ONTROLE DO METABOLISMO DO CÁLCIO O nível de cálcio no líquido extracelular e a integridade do conteúdo de minerais ósseos são ma ntidos homeostaticamente durante anos de ingestão variável de cálcio, através de um equilíbrio eficaz entre a formação e destruição óssea e a absorção e excreção do cálcio. Vários compostos estão envolvidos na regulação do cálcio plasmático e, em muitos casos, afetam também os níveis de fosfatemia. Os dois prin cipais controladores da homeostase do cálcio são o h o r m ô n i o p a r a t i r e o i d e o e a vitamina D. Outras substâncias também contribuem em menor grau: c a l c i t o n i na, hormônios tireoideos, esteróides 146 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações 2 + Ca plasmático diminuido Liberação de PTH Paratiróides estimulado pela caída do Ca no plasma 2 + Efeito de retroalimentação negativa pelo aumento do Ca do plasma. 2 + PTH plasmático 1 - hidroxilase renal (via queda no PTH) Teor 1:25 DHCC plasmático Osso Rim Hidroxilação renal da 25-HCC produzindo 1:25-DHCC (pelo aumento do PTH) Intestino Delgado Retroalimentação negativa Figura 11.1 Principais respostas hormonais na redução do teor de cálcio plasmático. adrenais, prostaglandinas, fator ativador dos osteoclastos e proteína PTH-r e l a c i o n a d a . Teor de cálcio plasmático aumentado Retroalimentação negativa Hormônio paratireóideo (PTH). É secretado pela células principais da glândula paratireóide em resposta a hipocalcemia ou hipomagnesemia. Os teores de PTH exibem uma variação diurna, estando elevado nas primeiras horas da manhã (ao redor das 9 h). As ações do PTH são: Metabolismo mineral e ósseo § Vitamina D. Além de efeitos indire t o s s o b r e a a b s o r ç ã o g a s trointestinal de cálcio e fosfato, o PTH ativa a conversão da 25-hidroxivitamina D a 1,25-diidroxicolecalciferol (calcitriol), a forma ativa da vitamina D que estimula a absorção gastrointestinal do cálcio e fosfato. § Rins: o PTH (a ) aumenta a reabsorção tubular distal de cálcio e a excreção do fósforo através do mecanismo adenilato ciclase-AMP cíclico, (b) reduz a reabsorção do fosfato, sódio, cálcio e íons bicarbonato nos túbulos proximais e (c) estimula a produ ção de 1,25diidroxicolecalciferol pelos rins com o seguinte resultado: aumento da reabsorç ã o d o cálcio e inibição da reabsorção do fo s fato, produzindo fosfatúria. § Ossos: o PTH atua tanto direta como indiretamente alterando a atividade e o número de o s t e o b l a s t o s , o s t e o clastos e osteócitos, regulando o cálcio para o líquido extracelular. O PTH aumenta a reabsorção óssea pelos osteoclastos, necessitando dos osteoblastos para mediar o seu efeito. O aumento na atividade osteoblás t ica é detectada pela elevação na atividade d a fosfatase alcalina sérica. O incremento na atividade osteoclástica é evidenciado pela elevação da hidroxiprolina urinária e excreção de desoxipiridinolina. O resultado final da acão do PTH é uma reabsorção verdadeira e não simplesmente a desmineraliza ç ã o ó s s e a . O efeito total do PTH é o aumento do cálcio ionizado plasmático e a redução da fosfatemia (pelo aumento da excreção renal de fosfato). Excesso prolongado de PTH está associado com h ipercalcemia, hipofosfatemia e aumento da ativ idade da fosfatase alcalina (estimulação dos osteoblastos). A deficiência de PTH (hipoparatireoidismo) promove a hipocalcemia e hiperfosfatemia. Calcitonina (CT). É um polipeptídio de 84 res í duos de aminoácidos produzido e secretado pelas células parafoliculares da tireóide (ou células C) e, em menor grau, pelas paratireóides, timo e medula supra -renal. A secreção deste hormônio parece ser contínua e é estimulada pela concentração 147 de cálcio ionizado no sangue. A secreção aumenta em resposta à elevações do cálcio ioni zado e diminui com reduções nos teores sangüíneos deste íon. Portanto, estas respostas são de direção oposta ao controle exercido pelo cálcio sobre a secreção de hormônio paratireóideo. Ações da calcitonina: § Exerce controle sobre o nível sérico de cálcio ao inibir a reabsorção óssea osteoclástica, r eduzindo assim, a perda de cálcio e fósforo do osso. § Alguns efeitos sobre a função renal, como a inibição da reabsorção de cálcio e fósforo p elos túbulos renais. Vitamina D. É a designação genérica para um gru po de esteróis estruturalmente análogos e a b solutamente importantes no metabolismo do cálcio e fósforo. É sintetizada na pele por irradiação ultravioleta ou absorvida no intestino. O 1 , 2 5 diidroxicolecalciferol (calcitriol) (DHCC) – fo rma biologicamente ativa da vitamina D – (a) e s timula a absorção do cálcio e fósforo no intes tino delgado, (b) aumenta a mobilização de cálcio do osso (nessa ação o PTH atua sinergisticamente) e (c) eleva a reabsorção renal do cálcio e fósforo. O efeito total da vitamina D é o aumento plasmá tico do fósforo, cálcio total e ionizado. A deficiência da 1,25-OHCC leva a defeitos na mineralização óssea. Três são os principais estímulos para a síntese de calcitriol: (a) redução da concentração de cálcio plasmático, (b) aumento na secreção do PTH e (c) elevação dos níveis de fósforo intracelular. Outros hormônios. Os hormônios da tireóide (triiodotironina e tiroxina) elevam a mobilização de cálcio do osso. Os esteróides adrenais podem alterar a excreção de cálcio pelos rins, part icula rmente, nos casos de insuficiência supra -renal. Finalmente, os hormônios sexuais (especialmente es trogênios) estão relacionados aos teores de cálcio; a diminuição de estrogênios em mulheres em f a s e p ó s -menopausa está associada a um aumento d e r e a b s o rção do osso com declínio da massa ós- 148 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações sea e o subseqüente aumento do risco de osteoporose e fraturas. H IPERCALCEMIA Define-se a hipercalcemia como a existência de cálcio sérico total acima de 10,5 mg/dL em adultos. A elevação do Ca 2 + plasmático é um problema potencialmente sério que pode levar à enfermid ade renal, arritmias cardíacas e mau estado geral. Cerca de 90% das hipercalcemias se devem ao hiperparatireoidismo primário ou neoplasias malignas. Hiperparatireoidismo primário. É caracterizado pela produção autônoma do PTH na ausência de um estímulo fisiológico apropriado, ou seja, hipersecreção coexistente com cálcio sérico ionizado normal ou elevado. É encontrado no adenoma paratireoideo, na hiperplasia difusa ou, ra ramente, no carcinoma. Também é relatada na neoplasia endócrina múltipla tipo I com tumores pituitário e pancreático e na neoplasia endócrina múltipla tipo IIa com carcinoma tireoideo medular, hiperparatireoidismo e feocromocitoma. Tanto o cálcio como a albumina devem ser medidos e, algumas vezes repetidos, pois a hipercalcemia pode ser intermitente. Uma acidose moderada pode estar presente pela perda urinária de bicarbonato influenciada pelo PTH. Alguns pacientes desenvolvem problemas ósseos em conseqüência ao elevado teor de PTH no plasma, especialmente nos casos crônicos. No hiperparatireoidismo são e n c o n t r a d a s a s s eguintes características bioquímicas: § § § Hipercalcemia. Está quase sempre presente apesar de intermitente no início da doença. O PTH causa a liberação do cálcio do osso e a u menta a reabsorção renal do cálcio. Hipofosfatemia. O PTH induz ao aumento da excreção renal de fosfato. Atualmente, pelo diagnóstico precoce da doença, a hipofosfatemia é encontrada somente em 50% dos casos. Atividade aumentada da fo s f a t a s e a l c a l i n a . Reflete o incremento na renovação óssea. § Níveis elevados de PTH. Geralmente acima dos valores de referência. Valores normais não excluem o diagnóstico. Teores extremamente altos são encontrados no carcinoma de glâ n dulas paratireóides. Hi percalcemia tumoral. É a causa mais freqüente em pacientes hospitalizados. Vários f a t o r e s s ã o r e s p o n sáveis pela hipercalcemia da malignidade. Estas variações dependem do tipo de tumor e da exi s tência ou não de metástases ósseas. Um fator i mportante nesse t ipo de hipercalcemia é a liberação da proteína PTH-relacionada (PTHrP), um peptídio com grande homologia com o PTH e que também atua no receptor de PTH. As doenças malignas são assim descritas: § Com envolvimento ósseo: tumor direto de ero são do osso, tumo res localizados com a produç ã o d e a g e n t e s d e a b s o r ç ã o ó s s e a ( e x . : p r o s taglandina E2 ). § Sem envolvimento ósseo (hipercalcemia humor a l d a d o e n ç a m a l i g n a ) : é o mecanismo mais freqüente. É produzida por: (1) síntese tumoral da proteína relacionada ao hormônio paratireóideo (PTH-rP), principalmente por carcinomas epidermóides (pulmão, esôfago, cabeça e mama), carcinoma urotelial, colangiocarcinoma e carcinoma de ovário; (2) síntese de 1,25-diidroxivitamina D por alguns linfomas e/ou fator(es) de cre s cimento (fator de crescimento tumoral, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento plaquetaderivado); (3) doenças malignas hematológicas: citoquinase (interleucina-1, fator de necrose tumoral, linfotoxina), (linfoma); (4) hiperparatireoidismo coexistente primário. § M i e l o m a m ú l t i p l o . A hipercalcemia aparece como resultado da liberação local das citoquinas que promovem a reabsorção óssea. As características bioquímicas encontradas nestes casos são: (a) hipercalcemia de aparecimento repentino, (b) o fósforo sérico com teor variável, (c) a hiperfosfatemia é encontrada em Metabolismo mineral e ósseo indivíduos com o tipo mestastático de hipercalcemia, nos linfomas com excesso de vitamina D e, se existir, insuficiência renal, (d) a hipofosfatemia é comum na hipercalcemia humoral da malignidade, (e) os níveis de fosfatase alcalina sérica estão gera lmente aumentados e (f) a velocidade de excreção do cálcio urinário está incrementada. Hipervitaminose D. É comum no uso de preparações contendo vitamina D para o tratamento da o s t e o p o r o s e . A a ç ão da vitamina D promove a hipercalcemia pela absorção intestinal; isto suprime a secreção de PTH que, por sua vez, inibe a excreção urinária de fosfato resultando em hiperfosfatemia. A fosfatase alcalina permanece normal. O excesso de vitamina D pode t ambém ocorrer em linfomas e em várias doenças granulomatos a s c o m o s a r c o i d o s e , t u b e rculose e histoplasmose; todas elas incluem células monocíticas contendo a enzima 1α-hidroxilase. Desordens endócrinas. Hipertireoidismo (em até 25% dos pacientes), hip o tireoidismo, acromegalia, insuficiência supra -renal aguda (Addison) e feocromocitoma. Imobilizações prolongadas. Hipercalciúria e balanço negativo de cálcio ocorrem em todos os indivíduos imobilizados por longo tempo. Se houver renovação óssea aumentada, como em crianças e adultos com doença óssea de Paget, também está presente a hipercalciúria. Enfermidades granulomatosas. Sarcoidose, tuberculose, coccidioidose. Ao redor de 10-20% dos pacientes com sarcoidose tem hipercalcemia, ao menos, intermitentemente. S índrome leite -álcalis. Encontrado em pacie ntes que ingerem grandes quantidades de leite e álcali (ex.: NaHCO 3 ) como anti-ácido para aliviar úlceras. O álcali reduz a excreção de cálcio urin ário. É uma desordem rara. Insuficiência renal. Insuficiência renal crônica, insuficiência renal aguda (fase diurética), e transplante renal. Administração ou ingestão.. parenteral. Regimes hiperalimentares. 149 Nutrição Hipocalciúria-hipercalcemia familiar. É uma desordem rara transmitida por um gen dominante a u t o s s ô m i c o . Pacientes com este distúrbio podem ser assintomáticos por toda a vida. É caracterizada por hipercalcemia moderada, hipermagnesemia, PTH pouco elevado ou normal e hipocalciúria relativa. Diuréticos tiazídicos. O emprego prolongado de diuréticos clorotiazídicos aumenta a secreção de PTH; o aumento da absorção intestinal do cálcio interfere com a excreção renal de cálcio pro duzindo uma hipercalcemia moderada. Terapia com lítio. O uso de lítio por longos períodos está associado ao hipotireoidismo (inib iç ã o da ação do TSH), diabetes insipidus e hipercalcemia. Esta última, não está esclarecida mas foi demonstrado estímulo na secreção de PTH e redução da excreção renal de cálcio. Aumento das proteínas plasmáticas. Hemo concentração e hiperglobulinemia devido ao mi eloma múltiplo. Deve-se também descartar a “pseudoalbuminemia” promovida por hiperalbuminemia, de forma que torna-s e n e c e s s á r i o subtrair 0,8 mg/dL do nível de cálcio total para cada 1,0 g/dL de aumento na concentração sérica da albumina ou aplicar a seguinte fórmula: Cálcio corrigido = cálcio sérico – albumina + 4 Manifestações clínicas da hipercalcemia. A maioria dos pacientes (>60%) são assintomáticos. Os sinais e sintomas da hipercalcemia não são específicos. Os sintomas mais comuns estão relacio nados com o sistema neuromuscular. Fadiga, mal-estar e fraqueza muscular podem estar presentes em hipercalcemias (<12 mg/dL). Depre s são, apatia e incapacidade de concentração podem ser proeminentes em valores mais elevados (>12 mg/dL). A hipercalcemia pode induzir a uma diabetes insipidus nefrogênica moderada; portanto, sede, polidipsia e poliúria podem estar presentes. Cólica renal devido a cálculos renais, é uma séria 150 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações manifestação da hipercalcemia e hipercalciúria crônica. Ca “corrigido” = Ca medido + 0,02 x (40 – conc. albumina) Avaliação laboratorial da hipercalcemia. Na avaliação da hipercalcemia vários pontos devem ser considerados: Efeito da concentração do H no plasma. Na acidose, a protonização da albumina reduz sua capacidade de ligar o cálcio, elevando o teor de cálcio ionizado (Ca 2 + ), sem alteração do cálcio total. Assim, a h iperventilação com alcalose respiratória pode redu zir o Ca 2 + plasmático com o des envolvimento de tetania. Nos estados crônicos da acidose ou alc alose, o PTH atua no sentido de reajustar o Ca 2 + plasmático em direção ao normal. § Idade e sexo. O hiperparatiroisimo primário é comum em mulheres com idade acima de 60 anos. A hipercalcemia benigna familiar pode estar presente em crianças. § Presença ou ausênc i a d e m a l i g n i d a d e . § Dor óssea. Suspeitos de malignidade; hiperp aratireoidismo primário. § Medicamentos. Particularmente, vitamina D, lítio e tiazídicos. § Cálculos renais. Comum no hiperparatireoidismo mas não na malignidade. § História familiar. Hipercalcemia benigna familiar. H IPOCALCEMIA A hipocalcemia deve ser examinada sob a luz das variáveis que afetam fisiologicamente o cálcio ionizado ativo, principalmente, em relação ao teor de proteínas plasmáticas e pH sangüíneo. A hip ocalcemia verdadeira (redução de cálcio total e ionizado) incluem: H i p o a l b u m i n e m i a . A redução é ocasionada pela diminuição do cálcio ligado às proteínas; ocorre em enfermidade hepática crônica, síndrome nefrótico, insuficiência cardíaca congestiva e des nutrição. O Ca 2 + plasmático não-ligado – a fração fisiologicamente importante – é mantido em níveis normais pelo PTH. Deste modo, variações no teor de cálcio plasmático devem ser acompanhadas de avaliação da concentração da albumina para evitar falsos resultados. O cálcio plasmático (em mmol/L) pode ser “corrigido”, aproximadamente, levando em conta a concentração de albumina (em g/dL) usando a fórmula: + Insuficiência renal crônica. Moderada hip o calcemia ocorre na maioria dos casos de insufic iência renal crônica. É de origem multifatorial: § Redução da captação intestinal devido: (a) diminuição da síntese de 1,25(OH) 2 D pela inadequada massa renal; (b) precipitação do cálcio como fosfatos insolúveis no lúmem i n testinal. § Resistência óssea à ação do PTH (toxinas urêmicas). § Redução da reabsorção renal do cálcio. § Precipitação i n v i v o do fosfato de cálcio. Síndromes de deficiência de vitamina D. São provocadas por: § D e f i c i ê n c i a n u t r i c i o n a l . Redução da ingestão (deficiência dietética) e síndromes de má ab sorção. § Exposição inadequada à luz solar ultravileta. § D i m i n u i ç ã o d a 2 5 -h i d r o x i l a ç ã o . Doença h epática; anticonvulsivantes (fenitoína). § R e d u ç ã o d a 1 α-h i d r o x i l a ç ã o . Doença renal com destruição do parênquima renal com p e rda da atividade da 1-α-hidroxilase. Metabolismo mineral e ósseo § A u m e n t o d a d e p u r a ç ã o d e 1 , 2 5 -DHCC. Sí n drome nefrótico, álcool, aminoglutimidina e fenitoína. Pancreatite aguda. Um ou dois dias após a crise de pancretite aguda muitas vezes ocorre h ipocalcemia moderada. A exata causa não foi es clarecida mas parece envolver: § Depósito de cálcio como sabão no pâncreas lesado (a lipase libera ácidos graxos). § Liberação de glucagon que estimula a excreção de calcitonina. § Hipoalbuminemia. § Hipomagnesemia. Deficiência de magnésio. Secreção reduzida de PTH e ação diminuída de PTH nos ossos e rins. Hipoparatireoidismo. É uma condição rara que combina a redução do cálcio plasmático e aumento do fosfato em ausência de enfermidade renal. A atividade da fosfatase alcalina, em geral, é normal. A confirmação deste distúrbio é realizada pela medida do PTH; os valores encontrados são baixos e, as vezes, indetectáveis. Pseudo-hipoparatireoidismo É uma doença hereditária rara. É caracterizada por sintomas de hipoparatireoidismo, mas com níveis séricos elevados de PTH em lugar de reduzidos. O d i a g n ó s t i c o d o p s e u d o -hipoparatireoidismo pode necessitar da avaliação do AMP-cíclico urinário. T e t a n i a . É um quadro que sugere hipocalcemia. Pode ocorrer nas situações acima descritas e, ocasionalmente, na hipomagnesemia, em ausência de hipocalcemia e pela rápida elevação do fosfato plasmático. F a se curativa de enfermidade óssea. N o s tratamentos de hiperparatireoidismo, hipertireoidismo e doenças malignas hematológicas. 151 Manifestações clínicas da hipocalcemia. Geralmente, a hipocalcemia é assintomática. Os s i n t o m a s e s t ã o r e l a c i o n a d o s a o t e o r s a n g ü í n eo de cálcio, da duração da hipocalcemia e da velocid ade com a qual ela se desenvolve. A redução de cálcio livre provoca sintomas característicos: irritabibilidade neuromuscular como a tetania latente. A ocorrência de diminuições significativas do cálcio plasmático determina o desenvolvimento d e t e t a n i a (espasmo carpopodálico), com flexão dos tornozelos e punhos, crispação muscular, cãimbras e, inclusive, convulsões. Concentrações de cálcio muito baixas podem estar associadas com a hipotensão e anormalid ades eletrocardio gráficas, como o intervalo QT prolongado. Hip o calcemia crônica (prolongada por vários anos) pode ser complicada por calcificação ganglia b asal, formação de catarata e anormalidades nos dentes, pele, cabelo e unhas. Avaliação laboratorial d a h i p o c a l c e m i a . A abordagem na investigação do paciente com hip oglicemia é: § Excluir as causas óbvias e comuns como a hipoalbuminemia, insuficiência renal e pan creatite aguda. § Avaliação do teor de PTH: valores elevados são consistentes com hiperparatireoidismo s ecundário (ex.: deficiência de vitamina D) e p s e u d o -hiperparatireoidismo. Valores baixos ou “normais” indicam hipoparatireoidismo. § Em presença de hiperparatireoidismo secundário (cálcio baixo, PTH elevado) o conteúdo de vitamina D (25-HCC e 1,25-DHCC) do paciente deve ser avaliado. § Em todos os casos de hipoparatireoidismo onde a causa não está esclarecida, particularmente aqueles irresponsíveis à terapia pelo cálcio, pode exigir a determinação do magnésio pla s mático. 152 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações C ÁLCIO URINÁRIO A calciúria é determinada pelo método descrito para o soro e plasma, utilizando urina de 24 horas. Os sais de cálcio precipitam em urinas alcalinas; deste modo, o pH deve ser ajustado a pH 3 -4 com ácido clorídrico 6 mmol/L e papel indicador. A concentração do cálcio total na urina reflete: a absorção intestinal, a reabsorção óssea, a filtração e a reabsorção tubular renal. Empregado no acompanhamento das terapias de reposição e na avaliação do metabolismo do cálcio nas doenças ósseas, nefro litíase, hipercalciúria idiopática e doenças da paratireóide. Valores aumentados de cálcio urinário. Acromegalia, 5% da população normal, carcinoma metastático ósseo, doença de Paget, hipercalciúria primária, imobilizações, intoxicações, intoxicação p o r v itamina D, mielomas, sarcoidose, uso de estrógenos e corticóides. Valores reduzidos de cálcio urinário. Deficiência de vitamina D, hipocalciúria familiar, hipoparatireoidismo osteodistrofia renal, pseudohipoparatireoidismo, pré -eclâmpsia, uso de tiazí dic o s . D ETERMINAÇÃO DO CÁLCI O P a c i e n t e . Jejum de 8 h. Antes da prova, deve consumir dieta com quantidades normais de cálcio, 600-800 mg/d durante 3 dias. Amostra. S o r o o u p l a s m a h e p a r i n i z a d o i s e n t o s de hemólise e separados prontamente após a coleta, para evitar a captação do cálcio pelos eritró citos. O sangue deve ser colhido sem estase venosa para evitar as variações do cálcio, ligado às proteínas. Armazenado é estável em temperatura ambiente por 8 horas, quando refrigerado p or 24 horas e quando congelado por um ano. O cálcio na urina é mantido sem precipitação durante a coleta ou quando armazenado, pela adição de 10 mL de ácido clorídrico 6 mol/L ao frasco de coleta. Interferências. Resultados falsamente aumentados: hemólise, desidratação ou hiperproteinemia. Resultados falsamente reduzidos: hipovolemia dilucional, administração de cloreto de sódio por via endovenosa 2 dias antes da coleta. Métodos. O método histórico para a determin ação do cálcio, necessitava a precipitação d o mesmo pelo oxalato com posterior titulação com perma n gato ou EDTA. Estes métodos não são mais utilizados pela reduzida sensibilidade. Também histó ricos são os métodos que utilizam a t i t u l a ç ã o direta do cálcio pelo EDTA, usando como indicador o C a l -Red, p u r p u r a t o d e a m ô n i o (murexidina) e negro de eriocromo T. E s t e s métodos apresentam dificuldade na visualização do ponto final da re aç ã o . o -Cresolftaleína. O método mais usado atualmente baseia -se na formação de cor vermelha (medida espectrofotometricamente) entre o cálcio e a o -cresolftaleína complexona. A interferência do magnésio é eliminada pela adição de 8-hidro xiquinolina a reação. A diálise da amostra com tampão ácido também é usada para liberar o cálcio ligado às proteínas. Esta reação é empr egada em alguns equipamentos automatizados. Este método indireto é o princípio da química seca ( DT Vitros) que utiliza também o corante Arsenazo III, um indicador que altera a cor após complexar o cálcio. Espectroscopia de absorção atômica. É o mét o d o d e referência para a determinação do cálcio. Após dissociação dos átomos de cálcio das proteínas e dos complexos inorgânicos, é medida a quantidade de luz absorvida pelos átomos de cálcio livres em determinado comprimento de onda (422,7 nm). O Ca 2 + + 2e - → Ca 0 + Próton → Ca * (em estado excitado). Diluição isotópica. O cálcio e uma quantidade conhecida de isótopo de cálcio são comparadas por espectrofotometria de massa. É o método d efinitivo empregado somente em algumas instituições. Metabolismo mineral e ósseo Valores de referência para o cálcio Adultos (soro) 8,8 a 10,2 mg/dL Recém-n a s c i d o s 7,0 a 12 mg/dL Recém-nascidos prematuros 6,0 a 10 mg/dL Crianças 8,8 a 11 mg/dL Urina adultos (dieta normal) 150 a 300 mg/d Bibliografia consultada AUSTIN, L. A. , HEATH, H. Calcitonin physiology and pathophysi ology. N. Engl. J. Med., 304:269-78, 1981. DELMAS, P. D. Biochemical markers of bone turnover for the clinical assessment of metabolic bone disease.Endocrinol. Metab. Clinics North Am., 19:1-18, 1990. FARROW, S. The endocrinology of bone. Society for endocrinology, 1997. 1997. 78 p. HEANEY, R. P. Absorbing Calcium Clin Chem, 45:161-2, 1999. 153 ITANI, A., TSANG, R. C. “Bone disease”. In: KAPLAN, L. A., PESCE, A. Clinical chemistry: theory, analysis, correlation. St. Louis : Mosby, 1996. p. 528-54. LORENTZ, K. Improved determination of serum calcium with 2cresolphthalein complexone. Clin. Chim. Acta, 126:327-34, 1982. NUSSHAUM, S. R. Pathophysiology and management of severe hypercalcaemia. Metab. Clinics North Am., 22:343-62, 1993. REICHEL, H. KOEFFLER, H. P. The role of the vitamin D endocrine system in health and disease. N. Engl. J. Med., 320:980-91, 1989. TOFFALETTI, J. G. “Electrolytes”. In: BISHOP. M. L., DUBENENGELKIRK, J. L., FODY, E. P. Clinical chemistry: principles, procedures, correlations. 3 ed. Philadelphia : Lippincott, 1996. p. 255-78. WALLS, J., RATCLIFFE, W. A., HOWELL, A. BUNDRED, N. J. Parathyroid hormone and parathyroid hormone related protein in the investigation of hypercalcemia in two populations. Clin. Endocrinol., 41:407-13, 1994. 154 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações F OSFATO O organismo de um adulto contém 500 a 600 g de fósforo (medido como fosfato inorgânico) amplamente distribuído. É o sexto elemento mais abundante do organismo. Os papéis biológicos do fósforo incluem: § Confere resistência estrutural ao osso quando combinado com o cálcio na forma de hidroxiapatita. § F o s f a t o n o e s q u e l e t o ( 8 0 -9 0 % d o t o t a l ) . O fosfato inorgânico e o cálcio são os principais comp o nentes da hidroxiapatita presentes no osso. § F o s f a t o i n t r a c e l u l a r ( 1 0 -2 0 % d o t o t a l ) . Fosfatos de alta energia entre os quais o ATP. Esta fonte de energia mantém muitas funções como: con tractilidade muscular, função neurológica e transporte eletrolítico. O fosfato intracelular está primariamente ligado ou na forma de ésteres de fosfato orgânico. § Participa como agente essencial (em ligações fosfato de “alta energia”) no metabolismo energético e no metabolismo dos carboidratos e gorduras. § Atua como tampão no plasma e urina. No lí quido extracelular e em pH fisiológico, a maior parte do fósforo se apresenta nas formas a concentração intracelular crítica e fornece o substrato para a minera l i z a ç ã o d o s o s s o s . inorgânicas monovalentes ( H2 PO−4 , diidroge- Ocasionalmente, cristais de fosfato de cálcio precipitam em outras áreas do corpo. Níveis de fosfatos anormalmente elevados, muitas vezes, provocam a formação de cálculos nos rins ou b exiga. § Fosfato extracelular (<0,1% do total). Mantém nofosfato) e divalentes ( HPO 2− 4 , hidrogenofo sfato). As quantidades relativas dos d o i s í o n s fosfato são dependentes do pH. Em pH 7,4, o coeficiente de diidrogeno fosfato/hidrogenofosfato é de 4:1. Devido ao efeito do pH sobre a s c o n c e n t r a ç õ e s r e l a t i v a s d a s d u a s e s pécies de fosfato, o fósforo sérico deve ser expresso em mg/dL. § M a n u t e n ç ão da integridade celular. § Regulação da atividade de algumas enzimas. § Regulação do transporte do oxigênio através do 2,3-difosfoglicerato eritrocitário. A média de consumo dietético para os adultos é 800 a 1.500 mg/d dos quais cerca de 70% é absorvido (absorção ativa) prin cipalmente pelo jejuno e o restante é excretado pelas fezes no intestino delgado. O fósforo está presente virtualmente em todos os alimentos. No organismo o fósforo está assim distribuído: H OMEOSTASE DO FÓSFORO A homeostase do fósforo é mantida por meio de diferentes mecanismos. Os três principais órgãos e n v o l v i d o s n a s ã o : o i n t e s t i n o d e l g a d o , os rins e o e s q u e l e t o . Os níveis de fosfatemia elevam facilmente após uma copiosa refeição. Os antiácidos reduzem a absorção e o cálcio, o alumínio e o magnésio ligam o fósforo em complexos insolúveis. O alumínio é o ligante mais eficiente. Os fatores que regulam os níveis de fo s fatemia são, em muitos casos, os mesmos que atuam sobre os teores de cálcio no sangue. Os n íveis séricos de fósforo, são inversamente proporc i o n a i s a o s d o cálcio sérico. Hormônio paratireóideo (PTH). O PTH é secretado em resposta a hipocalcemia ou hipomagnesemia (Ver Cálcio). Isto libera o cálcio Metabolismo mineral e ósseo e o fósforo para a circulação, mas como a r e a b s o rção tubular do fósforo é inibida, o nível de fosfato não se eleva, podendo mesmo diminuir, provocando o aumento do cálcio sangüíneo. No rmalmente, 85 a 95% do fósforo filtrado pelo glo mérulo é reabsorvido; a secreção de PTH bloqueia este mecanismo. 155 § Aumento da reabsorção tubular: hipoparatireoidismo (deficiência de PTH). § Acromegalia (elevados teores séricos de hormônio de crescimento). Aumenta a reabsorção renal dos fo s f a t o s . § Usuários de hemodiálise. V i t a m i na D. Essa vitamina exerce efeito sobre os níveis de fosfato pelo aumento da reabsorção ó s sea e, também, na elevação da absorção no lúmem intestinal. Além disso, a vitamina D em sua forma ativa, 1,25-diidroxicolecalciferol, eleva a reabsorção tubular de f o s f a t o . Hormônio de crescimento (GH). O GH regula o crescimento ósseo, promove a absorção intestinal e a reabsorção renal de cálcio e fósforo. Quando secretado excessivamente reduz teores de fosfatemia, pela utilização de fosfato na formação óssea. Na p rática clínica, o único indicador disponível para as desordens da homeostase do fósforo é o seu nível plasmático que, não necessariamente, reflete o conteúdo de fósforo do corpo ou extraesqueleto. H IPERFOSFATEMIA Considera -s e a h iperfosfatemia presente quando os níveis séricos são maiores que 5 mg/dL em adultos ou 7 mg/dL em crianças e adolescentes. A hiperfosfatemia causa hipocalcemia pela precipitação do cálcio, redução na produção de vitamina D e o impedimento da reabsorção óssea PTH-mediada. As principais causas de hiperfosfatemia são: Redução da excreção renal de fosfato. A excreção renal de fosfato é igual a absorção gastrointestinal. A redução na excreção ocorre: § Na insu ficiência renal crônica é comum a presença de hiperfosfatemia quando a velocidade de filtração glomerular (GFR) é menor que 25 mL/minuto. Aumento da ingestão ou administração de fosfato. Adminis tração oral ou intravenosa de sais de fosfato (laxantes orais/retal, enemas). Intoxicação de vitamina D ou outras causas que aumentam a vitamina D como a sarcoidose. Hiperalimentação (incluindo administração lipídica). Queimaduras por fósforo branco. Síndrome leiteálcalis. Transfusão de sangue velho. Endocrinopatias. Hipoparatireoidismo. Pseudohipoparatireóidismo. Anormalidades nos teores do hormônio paratireóideo. Acromegalia e outras causas do excesso de hormônio de crescimento. Tirotoxicose. Deficiência de glicocorticóides. Aumento do catabolismo ou dano celular. Rhabdomiólise. Trauma, queimaduras, danos por esmagamento, choque. Exercícios intensos. Imobilização p rolongada. Doenças cardíacas relacionadas. Hipertermia maligna. Hipotermia. Hemólise massiva. Infeções severas. Isquemia intestinal. Neoplasma. Leucemia mielóide crônica. Linfoma. Tumores ósseos. Lise tumoral após quimioterapia. Acidose. Acidose respiratória aguda. Acidose láctica. Cetoacidose diabética. Cetoacidose alcoólica. Pseudohiperfosfatemia. É encontrado devido a paraproteinemia promovida por: macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiplo ou gamopatia monoclonal de significação desconhecida. Manifestações clínicas da hiperfosfatemia. O problema mais comum associado com elevações 156 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações rápidas nos teores de fosfato sérico é a hipocalcemia. As manifestações são: § Sistema nervoso central (SNC). Estado mental alterado. Delírio. Coma. Entorpecimento. Co nvulsões e insulto apoplético. Cãibras musculares e tetania. Hiperexcitabilidade neuromuscular (sinais de Chvostek e Trousseau). Parestesias particularmente perioral e extremi dades distais). § Sistema cardiovascular. Hipotensão e insuficiência cardíaca. P rolongamento do intervalo QT. § Ocular. Catarata. Avaliação laboratorial da hiperfosfatemia. A maioria das causas de hiperfosfatemia são indicadas pelo quadro clínico e a partir dos níveis de eletrólitos no soro. Se a etiologia for obscura o s e g u i n t e e s q u e ma d e v e s e r s e g u i d o : § Excluir a hiperfosfatemia em crianças e as causadas por hemólise. § Excluir a insuficiência renal pela determin ação da creatinina sérica. § Em casos de calcemia aumentada ou normal, considerar o excesso de vitamina D, malignid a d e ó s s e a , d iabetes mellitus não-tratada e acidemia (acidose láctica). Em presença de cálcio reduzido, o hipoparatireoidismo pode ser a causa. § A avaliação da excreção urinária de fosfato pode ajudar em alguns casos. Hipofosfatúria é usual no hipoparatireoidismo. Para a hiperfo sfatúria considerar o aumento na ingestão, destruição celular i n v i v o e malignidade. Medicação para a redução do fósforo. São utilizadas vários fármacos com esse fim: § Fixadores orais de fosfato. Carbonato de cálcio: combina com o fosfato da die ta e forma fosfato de cálcio insolúvel excretado pelas fezes. Hidróxido ou carbonato de alumínio. Gluconato de cálcio: modera a atividade nervosa e muscular e normaliza a função cardíaca. Cloreto de cálcio: utilizado para o tratamento da hiocalcemia result ante de hiperfosfatemia. § Diurético/inibidor da anidrase carbônica. Acetazolamina: aumenta a excreção renal do fósforo. H IPOFOSFATEMIA A hipofosfatemia é definida como leve (2-2,5 mg/dL), moderada (1-2 mg/dL) ou severa (<1 mg/dL). As causas mais comuns são: retirada repentina do álcool e em pacientes sob tratamento de cetoacidose diabética. Alterações intracelulares. Maior fosfatação da glicose (aporte oral ou intravenosa, hiperalime n tação), hiperinsulinismo e alcalose respiratória, movem o fosfato para dentro das células pela ativação da fosfofrutoquinase, que estimula a glicólise intracelular. A glicólise promove o consumo de fosfato pela produção de derivados fosforilados. Qualquer causa de hiperventilação (ex.: septicemia, ansiedade, dor, insolação, retirada de álcool, cetoacidose diabética, encefalopatia hepática, envenenamento por salicilato) pode precipitar a hipofosfatemia. A administração de carboidratos reduz o teor de fosfato sérico pelo estímulo na liberação da i n s u l i n a , que transfere glicose e fosfato para dentro das células. As catecolaminas e os a g o n i s t a s β-receptores também estimulam a captação de fosfato pelas células. A leucemia e linfomas podem consumir fosfato, promovendo hipofosfatemia. Aumento da excreção urinária. A i n s u ficiência renal crônica é a doença renal que mais afeta o metabolismo do cálcio e do fósforo. Esta doença provoca hiperparatireoidismo compensatório, o qual por sua vez, causa a doen ç a ó s s e a difusa, incluindo osteoporose, osteomalacia, o s t e o e s cl e r o s e ( á r e a s d e d e n s i d a d e ó s s e a au mentada), osteíte fibrosa cística e calcificação Metabolismo mineral e ósseo metastática. Outras causas de excreção urinária aumentada de fosfato: § Expansão agudo do volume, diurese osmótica, inibição da anidrase carbônica (ex.: acetazolamida) e algun s n e o p l a s m a s . § Raquitismo resistente à vitamina D, também chamado de hipofosfatemia familiar, é herd ado usualmente por um caráter dominante lig ado ao sexo. § Síndrome de Fanconi (disfunção do túbulo proximal), doença renal herdada que se caracteriza pela excreção urinária aumentada de fosfato, glicose e aminoácidos. Redução da absorção intestinal do fosfato. Perda aumentada: sucção nasogástrica prolongada, diarréia crônica e uso intenso de antiácidos ligadores de fosfato. Redução na absorção: dieta severa com restrição de fosfato, síndromes de má absorção e deficiência de vitamina D. Manifestações clínicas da hipofosfatemia. A hipofosfatemia média/moderada é geralmente assintomática. As manifestações clínicas geralmente ocorrem no estado severo. Os sinais e sintomas mais comuns são: fraqueza muscular, necrose muscular, dor óssea, acidose metabólica, disfunção das plaquetas, disfunção dos eritrócitos, hemólise, sintomas neurológicos variados, disfu nção leucocitária e sinais de insuficiência cardíaca devida a cardiomiopatia. A hipofosfatemia também causa rabdomiolisis via depleção do ATP e a conseqüente incapacidade das células musculares manter a integridade da membrana. Pacientes que sofrem uma severa restrição de álcool são especialmente vulneráveis a rabdomiolisis secundária a hipofosfatemia, provocada pela rápida captação de fosfato pelas células musculares. A rabdomiolisis raramente ocorre em pacientes tratados de cetoacidose diabética ou alimentado após inanição. A insuficiência respiratória pode ocorre r em alguns pacientes com hipofosfatemia severa, particularmente quando a causa for a inanição. 157 As funções hematológicas também podem ser afetadas. A anemia hemolítica associada com hipofosfatemia severa é atribuída a incapacidade dos eritrócitos manter a integridade das membranas celulares devido a depleção do ATP, provocando a sua destruição no baço. A deficiência de fosfato também compromete a liberação do oxigênio para os tecidos, pela redução do 2,3 bisfosfoglicerato (2,3-BPG) eritrocitário. A deficiência de fosfato comumente prejudica as funções neurológicas, que se manifestam por confusão e coma. Neuropatia periférica e paralisia motora ascendente, similar ao síndrome de Guillain -Barré, também pode ocorrer. Avaliação laboratorial da hipofosfatemia. Investigar as causas mais comuns de hipofo s fatemia severa, como alcalose respiratória, alcoo lismo crônico, cetoacidose alcoólica, ansiedade, botulismo, cetoacidose diabética, síndrome de Guillain -Barré, hiperventilação e hiperparatireoidismo baseado na observ ação clínica e testes bioquímicos de rotina. Se a etiologia não for óbvia, proceder a determinação da velocidade de excreção urinária de fosfato. Outros eletrólitos: § A hipomagnesemia muitas vezes está associa da com o deslocamento de fosfato para o interior das células. § A hipercalcemia é comum no hiperparatireio dismo primário. § Alterações no potássio sérico estão associadas com certas causas de hipofosfatemia, tais como Cetoacidose diabética e alcoolismo. F OSFATO URINÁRIO O fosfato urinário varia com idade, massa muscu lar, função renal, nível de hormônio paratireoideo, hora do dia e dieta. Nessa avaliação emprega-s e urina de 24 horas colhida sem conservantes. Valores aumentados de fósforo urinário. Insuficiência renal, hipoparatireoidismo, pseudo- 158 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações hipoparatireoidismo, hipervitaminose D, osteoporose, acromegalia, mieloma múltiplo, leucemia mielóide crônica, metástase óssea, hipocalcemia, diabetes mellitus descompensada, exercícios, d esidratação e hipovolemia. Valores reduzidos de fósforo urinário. Defeitos tubulares de reabsorção (síndrome de Fan coni), hiperparatireoidismo primário e secundário, hipotireoidismo, esteatorréia, osteomalácia, hipovitaminose D, raquitismo, hemodiálise, doença hepática, alimentação parenteral prolongada, antiácidos, diuréticos, alcoolismo e tratamento da ceto cetose diabética. D ETERMINAÇÃO DO FÓSFORO P a c i e n t e . Permanecer em jejum 8-12 h antes da coleta. Após ingestão de alimentos ou administração de glicose ocorre r edução da fosfatemia. Esta diminuição se deve ao aumento do pH sangüíneo após a refeição que eleva a formação de complexos cálcio -fosfato. Também contribui para a hipomagnesemia, a captação induzida pela insulina do fosfato sérico pelo músculo e fígado, q u e p e rmite a formação de intermediários glicose-fosfato. Amostra. S o r o , p l a s m a h e p a r i n i z a d o e u r i n a d e 2 4 h . O soro e plasma devem ser isentos de hemó lise (o fósforo está várias vezes mais concentrado nos eritrócitos que no plasma e, também, porque a h e moglobina interfere na reação). Separar o soro ou plasma tão rápido quanto possível. Urina de 24 h colhida sem conservantes. Interferências. Resultados falsamente elevados: enema ou infusão de fosfato, fenitoína, heparina cálcica, heparina sódica e injeção de hipófise posterior. Resultados falsamente reduzidos: an drogênios, antiácidos (quelantes de fosfato), b itartarato de adrenalina, borato de adrenalina, clo ridrato de adrenalina, diuréticos, esteróides anabólicos, glucagon, insulina e salicilatos. Métodos. O fósforo na forma de fósforo inorgânico nos líquidos biológicos, é tradicionalmente ensaiado pela formação de um complexo do íon fosfato com o m o l i b d a t o d e a m ô n i o em pH ácido. O complexo fósforo -mo - libdato não-reduzido é medido diretamente em 340 nm (método de escolha) ou convertido em azul de molibdênio mediante o emprego de vários agentes redutores, tais como, hidroquinona, ácido 1 -a m in o-2 -naftol-4 -sulfônico (ANS), p -semidina ( N -fenil-fenilenhidrazina), sulfato amônio-ferroso, cloreto de estanho e metol (metil-p aminofenol sulfato). Este último redutor é usado em química seca (DT Vitros). Alguns compostos, como o citrato, oxaloacetato, tartarato, sorbitol, manitol e silica, podem interferir com o molibdato pela formação de um complexo com o molib d a t o . Enzimáticos. Um dos métodos emprega a p u ri na nucleosídio fosforilase e a x a n t i n a o x i d a s e para produzir H2 O 2 a partir do fósforo e inosina. Outro método emprega a fosforilação do glicogênio pela fosforilase A, acoplada com a fosfoglicomutase e a g licose 6 -fosfato desidrogenase com a medida das alterações do NADH em 340 nm. Este método elimina a interferência da bilirrubina e utiliza pH neutro que miniminiza a hidrólise de ésteres fo s f a t o . Valores de referência para o fósforo Adultos 2,2 a 4,5 mg/dL Recém-n a s c i d o s 3,5 a 8,6 mg/dL Crianças 4,0 a 7,0 mg/dL Urina (adultos) 400 a 1300 mg/d Bibliografia consultada BAGINSKI, E. S.; EPSTEIN, E.; ZAK, B. Review of phosphate methodologies. Ann. Clin. Lab. Sci., 5:399-416, 1975. FISKE, C. H.; SUBBAROW, Y. The colorimetric determination of phosphorus. J. Biol. Chem., 66:375-400, 1925. ITANI, A.; TSANG, R. C. “Bone disease”. In: KAPLAN, L. A., PESCE, A. Clinical chemistry: theory, analysis, correlation. St. Louis : Mosby, 1996. p. 528-54. LARNER, A. J. Pseudohyperphosphatemia. Clin. Biochem., 28(4):391-393, 1995. RUTECKI, G; WHITTIER, F. Life-threatening phosphate imbalance: when to suspect, how to treat. J. Crit. Illness, 12:699-704, 1997. STOFF, J. S. Phosphate homeostasis and hypophosphataemia. Am. J. Med., 72:489-95, 1982. TOFFALETTI, J. G. “Electrolytes”. In: BISHOP. M. L.; DUBENENGELKIRK, J. L.; FODY, E. P. Clinical chemistry: principles, procedures, correlations. 3 ed. Philadelphia : Lippincott, 1996. p. 255-78. 159 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações M AGNÉSIO O magnésio é o quarto catíon mais abundante no corpo e o segundo catíon mais concent rado no compartimento intracelular. O conteúdo total no corpo é 2.000 mEq ou 24 g. Sua concent ração no líquido intracelular é aproximadamente 10 vezes maior que no líquido extracelu lar. Cerca de 67% do magnésio no organismo está associado ao cálcio e ao fósforo, no esqueleto. O res t a n t e é encontrado no músculo esquelético e cardíaco, rim, fígado e líquido intersticial. Somente 1% do magnésio total se encontra no plasma. Ao redor d e 30% do magnésio presente no plasma está ligado à albumina, proteínas, citrato e fosfato. Os outros 70% aparecem na forma livre ou iônica e uma pequena porção como um complexo de ânions. Ao redor de 40% do consumo dietético diário do adulto (300-350 mg) s ã o a b s o r v i d o s n o í l e o e excretados na urina e fezes. O pro c e s s o d e ab sorção parece ser pobremente contro lado e a h o meostase é mantida pela excreção re nal, que é regulada pela reabsorção tubular. O magnésio apresenta as seguintes funções fisiológicas em cada compartimento: Função intracelular: § Importante papel como cofator em mais de 300 sistemas enzimáticos. § Ativador alostérico de muitas enzimas (ex: adenilato ciclase). § Fundamental na glicólise, fosforilação oxidat iva, replicação celular, metabolismo d o s n u c leotídios, biossíntese protéica, contração mu s cular e coagulação sangüínea. § Essencial na manutenção da estrutura macro molecular do RNA, DNA e na síntese protéica. § As proteínas regulatórias Gs e Gi necessitam magnésio para expressar sua atividade. Função extracelular: § Fonte de manutenção do magnésio intracelular. § Estabilização dos axônios neurológicos; a redução da concentração do magnésio diminui o limiar do estímulo do axônio aumentando a velocidade da condução nervosa. § Influencia a liberação d o neurotransmissor na junção neuromuscular por competitividade inibindo a entrada de cálcio no terminal pré -s ináptico nervoso. Portanto, a redução do teor de magnésio no soro aumenta a excitabilidade. O magnésio e o cálcio são antagonistas fisiológic o s no sistema nervoso central. Função no esqueleto § Aproximadamente 67% do magnésio está presente nos ossos; um terço do mesmo está disponível para troca com o líquido extracelular. Esta fração atua como reservatório para manutenção do magnésio no plasma. B ALANÇO DO MAGNÉSIO O mecanismo de regulação do magnésio no pla s ma é pouco conhecido. A fração ionizada é afetada pelo pH e pela concentração das proteínas, citrato, e fosfato no plasma. O hormônio paratireóideo e a aldosterona também atuam no controle de magnésio circulante. Foram descritas relações recíprocas entre a magnesemia e a calcemia e, em alguns casos, entre a magnesemia e fosfatemia. Somente 30-40 por cento do magnésio ingerido é absorvido. A absorção pode ser afetada pela quantidade de cálcio, fosfato, proteína , lactose ou álcool presentes na dieta. O magnésio é excretado na urina e fezes (este ú1timo representa o catíon não absorvido). A excreção urinária é igual a a b - 160 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações sorção, exceto nas condições de depleção ou e xc e s s o de magnésio. A avaliação do estado do magnésio é difícil. As medidas rotineiras laboratoriais medem a con centração do magnésio sérico, que tem pouca correlação com o magnésio intracelular, particula rmente, em desordens crônicas. O diagnóstico da deficiência de magnésio baseia -se geralmente na história e exame físico cuidadoso. A medida da excreção urinária de magnésio é útil na distinção entre as perdas renais de magnésio de outras causas de hipomagnesemia. H IPOMAGNESEMIA As diminuições do magnésio raramente ocorrem como um fenômeno isolado. Geralmente são acompanhadas por desordens no metabolismo do potássio, cálcio e fósforo. As concentrações de magnésio sérico estão reduzidas nos seguintes casos: Desordens gastrointestinais. Sucção nas o gástrica prolongada com a administração de flu idos parenterais livres de magnésio, síndromes de má absorção, diarréia aguda e crônica, fístulas intestinais e biliares, pancreatite hemorrágica aguda; hipomagnesemia primária neonatal, má nutrição proteína-calórica e ressecção intestinal extensa. P e r d a r e n a l . Terapia parenteral líquida crônica, diurese osmótica (diabetes mellitus, manitol, uréia), hipercalcemia, álcool e fármacos (diuréticos, aminoglicosídios, cisplatin, ciclosprorina, gentamicina, anfoterecina B, glicosídios cardíacos e pentamidina). Depleção de fosfato. Alcoolismo crônico. É uma causa severa de hipomagnesemia provocada pelo aumento da excreção renal – álcool induzida, ingestão inadeq u ada, vômito e diarréia. Cirrose hepática. Pancreatite aguda. Sintomas da hipomagnesemia. Os sinais e sintomas da depleção do magnésio usualmente não aparecem até que os níveis extracelulares tenham caído a 0,5 mmol/L ou menos. As manifestações são similares aos provocados pela r e d u ç ã o d o cálcio, tais como irritabilidade neuromuscular severa, tetania, convulsões e arritmias cardíacas. Incluem ainda: debilidade, depressão, agitação, hipocalcemia e hipocalemia. Estas alterações refletem a deficiência do magnésio ionizado. Em g e ral, a deficiência é secundária a outra enfermidade ou a um agente terapêutico. Avaliação laboratorial da hipomagnesemia. Na maioria das vezes o quadro clínico esclarece a causa da hipomagnesemia. Nos casos não esclarecidos, os testes a seguir podem ser ú t e i s : § M a g n é s i o u r i n á r i o . Depende da ingestão, no entanto, nos estados de depleção podem levar à hip o magnesemia. § C á l c i o p l a s m á t i c o . Hipercalcemia: sobrecarga de cálcio e hipercalcemia crônica, incluindo as devidas ao hiperparatireoidismo, podem au mentar a excreção renal do magnésio e promo ver hipomagnesemia. Hipocalcemia: associada ao hipoparatireodismo ou com a hipomagnesemia. § Eletrólitos séricos. Valores diminuídos de potássio sérico podem indicar as causas de d epleção de magnésio como o hiperaldostero nismo primário, terapia diurética, diarréia e abuso de laxantes. Hiponatremia associada com hipomagnesemia pode sugerir SSIHAD (v. sódio). Acidose metabólica. Desnutrição, cetoacidose e alcolismo. Enfermidade renal. Pielonefrite crônica, nefrite intersticial, glomerulonefrite, fase diurética da necrose tubular aguda, nefropatia pós-o b s t rutiva, acidose tubular renal e transplante pós-renal. Hipomagnesemia primária. Metabolismo mineral e ósseo H IPERMAGNESEMIA A hipermagnesemia é uma anormalidade rara pois o rim é bastante efetivo na excreção do excesso do eletrólito. A hipermagnesemia sintomática ocorre mais freqüentemente em pacientes com insuficiência renal. Nas outras condições, as manifestações clínicas estão, em geral, ausentes. A s c a u s a s d e h i p e rmagnesemia são: Ingestão excessiva de magnésio. São devidas a intervenções iatrogênicas e administração, especialmente secundários a erros de cálculo da quantidade apropriada de infusões de magnésio, e/ou em pacientes com insuficiência renal. Ocorre também via oral (antiácidos), retal (laxantes), parenteral no tratamento de doença hipertensiva específica da gestaç ã o – pré eclâmpsia (nestes casos pode ocorrer intoxicação tanto da mãe como do recém-n a s c i d o ) o u n a correção de deficiência de magnésio. Insuficiência renal. Aguda ou crônica em pacientes com ingestão de antiácidos ou catárticos. O magnésio sérico eleva quando a depuração de creatinina for inferior a 30 mL/minuto. Ingestão de lítio. Cetoacetose diabética. O magnésio deixa as células aumentando o nível plasmático. 161 cutâneo. A hipermagnesemia induz à redução do cálcio sérico. Acredita-se que isto é devido à interferência na secreção e ação do PTH. Avaliação laboratorial da hipermagnese m i a . A s c a usas comuns de hipermagnesemia f o ram descritas acima. Entretanto, chama -se atenção para outras condições: § Terapia com magnésio (ex.: pré -eclâmpsia). § Aumento da ingestão de magnésio na insufic iência renal (ex.: pacientes com insuficiência renal crônica que usam laxativos ou preparações antiácidas contendo magnésio). § Hipercalemia e hipercalcemia muitas vezes estão presentes concomitantemente. D ETERMINAÇÃO DO MAGNÉS I O P a c i e n t e . Não é exigido cuidados especiais. Amostra. S o r o e p l a s m a h e p a r i n i z a d o isentos de hemólise (os eritrócitos contêm três vezes mais magnésio que o soro) e lipemia separado tão rápida quanto possível após a coleta. Refrigerado, o soro permanece estável por 2-3 dias. O sangue deve ser colhido com o mínimo de es t a s e . A urina de 24 horas empregada nessa determin a ç ã o d e v e s e r c o n s e r v a d a p e l o u s o d e á c i d o c lo rídrico concentrado até a amostra atingir pH 1. Doença de Addison. Insuficiência adrenal. Hipercalcemia-hipocalciúrica familiar. (v. cálcio). Síntomas da hipermagnesemia. Os sintomas neuromusculares são as manifestações mais co muns nas intoxicações pelo magnésio. Um dos primeiros sinais é o desaparecimento dos reflexos dos tendões (teores séricos entre 5 -9 mg/dL). D epressão da respiração e apnéia em virtude da paralis ação da musculatura voluntária quando o magnésio atinge 10-12 mg/dL. Valores mais elevados podem ser cardiotóxicos e provocar parada cardíaca. O u t r o s s intomas encontrados são: sonolência, hip o tensão, náusea, vômito, e rubor Interferências. Resultados falsamente elevados: antiácidos e catárticos. Resultados falsamente reduzidos: hip erbilirrubinemia, terapia com ácido glicurônico que interfere na reação colorimétrica, t erapia prolongada com líquidos intravenosos, hip eralimentação, exsangüíneo transfusão ou aspiração nasogástrica prolongada. Drogas: anfotericina, cisplatina, corticosteróides, diuréticos, gliconato de cálcio e insulina. Métodos. O método de escolha para a determin ação do magnésio é a espectrofotometria de abso rç ã o a t ô m i c a que sofre interferências mínimas além de ser simples, sensível e específico. Como a maioria dos laboratórios não dispõe deste equip a- 162 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações mento, existem como alternativa, métodos flo u rescentes, colorimétricos e enzimáticos. 8 -H i d r o x i -5 -quinolinsulfônico. Forma por quelação com o magnésio um composto fluore s cente. Amarelo de titan. É empregado em meio alc alino com a formação de um complexo colorido. A impureza do reagente compromete a exatidão, a precisão e a sensibilidade do teste. magnésio presente na amostra. É adicionado EGTA para quelar o cálcio. Na segunda fase do ensaio, o EDTA é adicionado para remover o ma gnésio do complexo com alterações na absorvância. Valores de referência para o magnésio (mmol/L) Crianças e adultos 0,7 a 1,1 Recém-n a s c i d o s 0,6 a 1,0 Azul de metiltimol. O magnésio reage com o azul de metiltimol formando complexos coloridos medidos em 510 e 600 nm. Apre s e n t a b o a c o r e lação com a espectrofotometria de absorção atômica. Bibliografia consultada Calmagite. O uso de Calmagite (ácido 1-[1hidroxi -4-metil-2-fenilazo]-2-naftol-4-sulfônico), um corante metalcrômico, para a determinação do magnésio sem desproteinização, é o método colo rimétrico que apresenta a melhor correlação com os resultados obtidos por espectrofotometria de absorção atômica. O magnésio reage com o calmagite azul para formar um complexo magnésio calmagite. A modificação de cor, do azul para violeta avermelhado, é monitorada em 532 nm. A interferência do íon cálcio é prevenida pelo uso de EGTA [etilenebis (oxietilenenitrilo)] tetracetato enquanto o cianeto de potássio é usado para inibir a reação dos metais pesados com o calmagite. ELIN, R. J. Laboratory tests for the assessment of magnesium status in humans. Magnes. Trace Elem., 10:172-81, 1992. Clorofosfonazo III. O agente quelante cloro fosfonazo III (CPZ) seletivamente complexa o BAGINSKI; E. S., MARIE, S. S. Magnesium in biological fluids. Selected Methods Clin. Chem., 9:277-81, 1982. CALBREATH, Donald F.; CIULLA, Anna P. Clinical c he m i s t r y . 2 e d . P h i l a d e l p h i a : S a u n d e r s , 1 9 9 1 . 4 6 8 p . ITANI, A.; TSANG, R. C. “Bone disease”. In: KAPLAN, L. A.; PESCE, A. Clinical chemistry: theory, analysis, correlation. St. Louis : Mosby, 1996. p. 528-54. REINHART, R. A. Magnesium metabolism: a review with special reference to the relationship between intracelular content and serum levels. Arch. Intern. Med., 148:2415-20, 1988. TOFFALETTI, J. G. “Electrolytes”. In: BISHOP. M. L.; DUBENENGELKIRK; J. L., FODY, E. P. Clinical chemistry: principles, procedures, correlations. 3 ed. Philadelphia : Lippincott, 1996. p. 255-78. WHANG, R. et al. Predictors of clinical hypomagnesaemia: hypokalaemia, hypophosphataemia, hyponatraemia, and hypocalcaemia. Arch. Intern. Med., 144:1794-6, 1984. ZALOGA, G. P. Interpretation of the serum magnesium level. Chest, 95:257-8, 1989. 163 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações ENFERMIDADE METABÓLIC A ÓSSEA Os defeitos generalizados na mineralização óssea, frequentemente associados ao metabolismo anormal do cálcio ou fosfato, são agrupados como “enfermidades metabólicas ósseas”. Em muitos exemplos de enfermidades metabó licas ósseas, os pacientes mostram características de duas ou mais destas condições, o que dificulta a plena identificação do processo patológico, mes mo com a ajuda de exames radiológicos ou biópsia óssea. O STEOPOROSE A osteoporose caracteriza -se pela redução concomitante do mineral e da matriz óssea com deterio ração da microarquitetura do tecido ósseo, que, no entanto, é histológica e quimicamente normal. Isto aumenta a fragilidade dos ossos e o risco de fra t u ra. É a doença metabólica mais comum do osso. Não é uma entidade etiológica única mas está associada com vários fatores epidemiológic o s , clínicos e bioquímicos que resultam no d ecréscimo da massa óssea. O pico de densidade óssea é normalmente atingido ao redor dos 30 anos. A quantidade óssea o b t i d a d u r a n t e o c rescimento é uma determinante importante para o aparecimento de osteoporose clínica na idade avançada. Exercícios e alimentação adequada também são primordiais na obtenção e manutenção da massa esquelética. Após a idade de 35 a 40 anos, a reabsorção óssea excede levemente a formação óssea com a perda óssea na o rdem de 1% ao ano. Em mulheres, ao redor da menopausa, a perda óssea está em 2% ao ano. Este aumento na reabsorção está diretamente relacionado à deficiência de esteróides sexuais e p e r s i s t e p o r u ma década. A idade (1,4 a 1,8 vezes mais por década de vida), o sexo (mulh eres>homens) e a deficiência de hormônios esteróides são fatores de risco importantes. A osteoporose pode ser decorrente de uma ou mais patologias sistêmicas que provocam a diminuição da massa óssea de forma acentuada. A melhor forma de se evitar a instalação e as complicações resultantes da osteoporose é a prevenção que pode s e r c o n s eguida através da identificação e eliminação de fatores de risco e do diagnóstico precoce da perda óssea. Causas da osteoporose: Primária. Pode ser dividida em t i p o I, onde a perda óssea ocorre, principalmente, no osso trabecular e está intimamente relacionada com a perda da função ovariana pós-menopausa; e tipo II (s enil) que envolve a perda óssea cort ical e trabecu lar em decorrência do envelhecimento normal. Secundária. Ao redor de 20% das fraturas por osteoporose são secundárias a alguma condição médica, envolvendo as que seguem: § Doenças endócrinas. Hipogonadismo femi n ino (hiperprolactinemia, amenorréia hipot a lâmica, anorexia nervosa, insuficiência ovariana prematura e primária); hipogonadismo masculino (insuficiência gonadal primária – síndrome de Klinefelter – insuficiência gonadal secun dária, puberdade tardia; hipertireoidismo; h iperparatireoidismo; hipercortisolismo; defic iência do hormônio de cresimento e diabetes. § Doenças gastrointestinais. Gastrectomia subtotal, síndromes de má absorção, icterícia obstrutiva crônica, alactasia, cirrose biliar primária e outras cirroses. § Distúrbios da medul a ó s s e a . Mieloma múlt iplo, linfoma, leucemia, anemias hemolíticas, mastocitose sistêmica e carcinoma dissemi n ad o . § Doenças do tecido conjuntivo. Osteogênese imperfeita, síndrome de Ehlers -Danlos, artrite reumatóide, síndrome de Marfan e homocistinúria. § Drogas. Álcool, heparina, glicocorticóides, tiroxina, anticonvulsivantes, alumínio (antiá- 164 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações cidos), agonistas do hormônio de liberação de gonadotrofinas, ciclosporina e quimioterapia. § Resistência à vitamina D. § Enfermidade hepática (redução na formação de Manifestações clínicas. A o s t e o p o r o s e é a s sintomática a menos que resulte em fraturas. Pro blemas secundários incluem abdomem protuberante, constipação crônica e perda da auto estima. Recentemente foi apresentado um novo teste para avaliação laboratorial da reabsorão óssea: a medida do NTx urinário. O NTx (N-telopeptídio d o colágeno ósseo tipo I) é liberado na corrente sangüínea durante a fase de reabsorção óssea e excretado na urina. A quantificação da excreção urinária do NTx é um indicador sensível e especí fico de alterações súbitas nos níveis de reabsorção óssea. A medid a é indicada na: osteoporose, me n o p a u s a e p ó s -menopausa, doença óssea de Paget e tratamento com supressores de estrogênios. O STEOMALÁCIA E RAQUITISMO Osteomalácia (ou raquitismo quando ocorre antes de cessar o crescimento - ou seja, fechamento das epífeses dos ossos) caracteriza -se pela mineralização incompleta do tecido ósseo resultante de vários distúrbios no metabolismo do cálcio e fósforo. A formação osteóide continua, mas os ossos t o rnam-se moles. É quase sempre devida a deficiên cia de vitamina D (particularmente importante na infância) ou pela depleção de fosfato. As principais causas da osteomalacia são: Deficiência de vitamina D. Menor formação de vitamina D ou seus metabólitos por: § Exposição inadequada à luz ultravioleta. § Ingestão inadequada de vitamina D. § Má absorção de vitamina D e de cálcio, em razão da gastrectomia, doença intestinal, hepática ou biliar. § Distúrbios no metabolismo da vitamina D (d o ença renal, raquitismo dependente de vitamina D tipo I e tipo II). 25(OH)D). § Medicação anticonvulsiva, difenildantoína, fenobarbital ou compostos de alumínio (a u mento do catabolismo da vitamina D). Hipofosfatemia crônica. Acompanhada de hipocalcemia e níveis elevados de fosfatase alc alina. Reduz o potencial de mineralização dos sais ósseos. É promovida pelo abuso de álcool, o v e rdose de hidróxido de alumínio, perda renal tubular seletiva, síndrome de Fanconi e osteomalácia o n cogênica. M a n i f e stações clínicas. Incluem fraqueza muscular proximal, andar bamboleante, dor difusa nos ossos e propensão à fraturas. Resultados laboratoriais. A osteomalacia é geralmente caracterizada por elevados valores da fosfatase alcalina sérica. Hipocalcemia é encon trada na deficiência de vitamina D. Devido à h ipocalcemia, ocorre o desenvolvimento de hiperp aratireoidismo secundário, causando hipofosfatemia. A concentração de cálcio e PTH estão normais nos defeitos do transporte de fosfato nos túbulos ren a i s . D O ENÇA ÓSSEA DE P AGET A doença óssea de Paget (osteíte deformante) é um distúrbio crônico de causa desconhecida caracterizada por rápido comprometimento do remo delamento ósseo. Pode envolver somente um osso ou ser mais ou menos generalizada. Inicialmente, verifica-se a ocorrência de reabsorção óssea excessiva e aumento da atividade osteoclástica. S eg u e -se uma fase de formação aumentada de osso, ocasionando um padrão desorganizado de áreas recém-formadas e irregularmente distribuíd a s d e osso lamelar. Este osso é mais fraco que o normal, estando sujeito a fraturas e outras deformidades. É uma enfermidade que atinge 4% da população Metabolismo mineral e ósseo acima de 40 anos. Crânio, fêmur, pelve e vért ebras são os ossos mais comumente afetados. Manifestações clínicas. As manifestações clínicas incluem dor músculo -esquelética, defo rmidade esquelética, artrite degenerativa, fraturas patológicas, déficits neurológicos pela compressão da raiz do nervo ou do nervo craniano (incluindo surdez) e, raramente, insuficiência cardíaca com débito alto, sarcoma osteogênico, fibrosarcoma, condrossarcoma e tumor de células gigantes. A maioria dos pacientes é assintomática, sendo a doença descoberta em decorrência do alto nível de fosfatase alcalina sérica ou por meio de radiografias tiradas por outro motivo. Avaliação laboratorial. Os achados são: elevação da atividade da fosfatase alcalina sérica (que reflete a proliferação osteoclástica ativa, mas p atológica), da osteocalcina sérica, da excreção urinária de hidroxipro lina (pelo “turnover” aumentado do colágeno) e, em menor grau, do cálcio e fósforo. Estes parâmetros são úteis na monitora ção da terapia desta enfermidade. Os teores do cálcio e fósforo inorgânico séricos são usualmente normais porém,, ocasionalmente, aumen t a d o s . O s níveis de PTH apresentam-se normais. O STEODISTROFIA RENAL A osteodistrofia renal compreende várias anormalidades esqueléticas que podem estar associadas à insuficiência renal devido a vários mecanismos patofisioló gicos. Osteíte fibrosa, osteomalácia, osso aplástico e amilóide esquelética podem ser encontrados. As concentrações séricas de PTH estão muitas vezes elevadas na insuficiência renal crônica, resultando em enfermidade óssea hiperparatiróide o u o s t e í t e f i b rosa. Como os rins regulam o metabolismo do fosfato, ocorre hiperfosfatemia na insuficiência renal por incapacidade dos rins excretarem fosfato. Devido ao equilíbrio entre o cálcio e o fosfato no plasma, o fosfato elevado provoca hipocalcemia. Isto estimu la a secreção de 165 PTH com hiperplasia das glândulas paratireóides. Além disso, os teores sangüíneos de 1,25(OH) 2 D (metabólito ativo da vitamina D) devido a incapacidade dos rins em sintetizá -lo (falta da enzima 1 α-hidroxilase), estão baixos na insuficiência renal e resultam na má absorção do cálcio intestinal e estimulam a secreção de PTH. Finalmente, a resistência esquelética à ação do PTH é descrita na insuficiência renal; isto contribui para hipocalc emia e hiperparatireoidismo secundário. A osteomalá cia pode ser uma complicação da insuficiência renal crônica. A intoxicação por alumínio presente na água usada na diálise e em a n t iácidos são fontes comuns. Como o alumínio não é excretado na insuficiência renal, pode depositar no osso impedindo a mineralização e, portanto, causar osteomalácia. Elevadas concentrações de alumínio podem inibir a função celular óssea res u l t a n d o e m o s s o a p l á s t i c o . Para controlar e tratar estas anormalidades, os pacientes com insuficiência renal crônica neces sitam se submeter periodicamente aos seguintes testes no soro sangüíneo: creatinina, uréia, Na + , K + , CO 2 total, albumina, cálcio, fósforo e fosfa t ase alcalina. Manifestações clínicas. A dor óssea é a mais comum queixa dos pacientes com osteodistrofia renal. Pacientes em fase de crescimento, podem desenvolver deformidades. Calcificações extracelulares são também comumente encontradas em áreas periarticular e como calcificação de órgãos internos (pulmões, músculo cardíaco e outros t ecidos). Características bioquímicas. Quan d o a v e lo cidade de filtração glomerular está abaixo de 30 mL/min., os níveis de uréia e creatinina estão geralmente elevados. Outros achados incluem hiperfosfatemia, hipocalcemia, teores elevados de PTH e concentrações baixas de 1,25(OH) 2 D. A f o s f a t a s e alcalina está aumentada em pacientes com hiperparatireoidismo ou osteomalácia por deficiência de vitamina D. Encontra -s e , t a mbém, magnésio elevado, principalmente em pacientes que empregam antiácidos contendo magnésio. Metabolismo mineral e ósseo 166 Tabela 11.1. I n v e s t i g a ç õ e s b i o q u í m i c as de enfermidades metabólicas ósseas Diagnóstico Fosfatase Ca 2 + Cálcio Fosfato PTH ↑ ou N ↓ ou N ↑ ou N N ou ↑ ↑ ou N ↓ ou N ↑ ou N ↑ ↑ ou N N Terciário Raquitismo e ost eomalacia ↑ ou N ↑ ou N ↑ ↑ ou N ↑ Ingestão deficiente ↓ ou N ↓ ou N ↑ ou N ↑ N ou ↓ Insuficiência renal Síndrome de Fanconi ↓ ou N ↓ ou N ↑ ou N ↓ ou N ↑ N N N N N N ↑ ↓ N N ou ↑ N N ↑ N Hiperparatireoidismo Primário Secundário Osteoporose Doença de Paget Bibliografia consultada ANDREOLI, T. E., BENNETT, J. C., CARPENTER, C. C. J., PLUM, F. Cecil medicina interna básica. 4 ed. Rio de Janeiro : Guanabara-Kogan, 1997. p. 547-59 alcalina N KAPLAN, Alex, JACK, Rhona, OPHEIM, Kent E., TOIVOLA, Bert, LYON, Andrew W. Clinical chemistry: i n t e r p r e ta tion and te c h n o q u e s . Baltimore : Williams & Wilkins, 1995. 514 p. PRICE, C. P., THOMSON, P. W. The role of biochemical tets in the screening and monitoring of osteoporosis. Ann. Clin. Biochem., 32:122-22, 1995. CHESNEY, R. W., DABBAGH, S. “Rickets caused by a vitamin D deficiency”. In: GLEW, R. H., NINOMIYA, Y. Clinical studies in medical biochemistry. 2 ed. New York : Oxford University Press, 1997. p. 328-37. SEYEDIN, S. M., KUNG, V. T. et al. Immunoassay for urinary pyridinoline: the new marker of bone reabsorption. J. Bone Mineral Research, 8:635-41, 1993. FARROW, S. The endocrinology of bone. Society for endocrinology, 1997. 78 p. SHAH, B. R., FINBERG, L. Single-day therapy for nutricional vitamin D deficiency rickets: A preferred method. J. Pediatr., 125:487-90, 1994. HUTCHINSON, F. N., BELL, N. H. Osteomalacia and rickets. Semin. Nephrol., 12:127-41, 1992. ITANI, A., TSANG, R. C. “Bone disease”. In: KAPLAN, L. A., PESCE, A. Clinical chemistry: theory, analysis, correlation. St. Louis : Mosby, 1996. p. 528-54. WALLACH, S. Management of osteoporosis. Hosp. Pract., 13:91-8, 1978.