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Universidade Federal de Campina Grande – UFCG
Unidade Acadêmica de Ciências da Vida – UACV
Curso de Graduação em Medicina
Módulo: Clínica Médica
Pneumologia:
Asma - Farmacologia
Aluna: Isadora Vieira Dias
5º PERÍODO
TURMA 2014.1
CAJAZEIRAS_PB
Agosto/2010
Agentes Antiinflamatórios
Corticosteróides
Os antiinflamatórios interrompem o desenvolvimento da inflamação brônquica
e têm uma ação profilática. Os corticosteróides (CS) são freqüentemente
utilizados no tratamento da asma por sua potente ação antiinflamatória. Os
CS sistêmicos afetam o tráfego celular, induzindo rápidas alterações no
sangue periférico, aumento de neutrófilos e queda de linfócitos, monócitos,
eosinófilos e basófilos. A ação antiinflamatória é devida à inativação das
células endoteliais, impedindo a migração de neutrófilos, e também à
inibição da migração de outras células dos vasos para os tecidos. Os CS
também têm intensa ação sobre a produção de substâncias que provocam
inflamação (mediadores pró-inflamatórios). Eles inibem a produção de IL-1,
colagenase, elastase e ativador do plasminogênio. O CS estimulam a formação
de proteínas tais como a lipocortina que inibe a fosfolipase A2, enzima
essencial para o metabolismo do ácido araquidônico e seus produtos
inflamatórios. Estimulam também a síntese protéica de expressão dos beta-
adrenorreceptores. Assim sendo, os principais mecanismos de ação do CS na
asma são apresentados no Quadro 4.
Quadro 1. Ação dos corticosteróides na asma
"1. Interferência no metabolismo do ácido "
"araquidônico e na síntese de leucotrienos "
"eprostaglandinas. "
"2. Prevenção da migração e ativação das "
"células inflamatórias por inibição das "
"citoquinas. "
"3. Aumento da responsividade dos "
"beta-receptores da musculatura lisa dos "
"brônquios. "
Os CS podem ser administrados por via parenteral, oral ou inalatória.
Durante a última década, a administração de cursos rápidos de
corticoterapia oral e parenteral no tratamento dos quadros de exacerbação
aguda grave passou a ser muito mais freqüente devido à introdução do uso
dos corticosteróides inalatórios que permitiram a redução do uso prolongado
de CS, facilitando o desmame da corticoterapia oral, que deve ser iniciada
por ocasião da exacerbação e retirada progressiva em 2 ou 3 semanas, para
evitarmos os efeitos colaterais indesejáveis.
A administração de corticosteróides inalados por várias semanas pode inibir
as fases imediata e tardia, após o desencadeamento com alérgeno, e diminuir
a hiper-responsividade brônquica à histamina e metacolina.
Por todos os motivos acima citados os CS inalatórios são um tratamento
estabelecido e preconizado como droga de primeira linha no tratamento da
asma; seu sucesso é baseado na sua alta potência local combinada com baixa
biodisponibilidade sistêmica, permitindo a redução de outras drogas
principalmente os corticosteróides orais. Essas vantagens são conseguidas
com baixa incidência de efeitos indesejáveis, como candidíase oral ou
disfonia. Para evitar esse efeitos adversos é recomendada a utilização de
espaçadores de grande volume ou do tipo jet para reduzir a deposição oral e
a higiene oral após a administração do medicamento.
Os principais trabalhos clínicos analisando o uso de CS inalatórios
costumam comparar o uso de baixas doses (400 µg/dia) e altas doses (800 a
2.000 µg/dia) de corticosteróides inalatórios. Alguns estudos de curta
duração mostraram benefício com a utilização de altas doses e outros não.
Os estudos prolongados têm conseguido evidenciar os benefícios do CS
inalatório.
Os riscos são extremamente baixos e os trabalhos consideram irrelevantes os
efeitos sistêmicos detectados com o uso de altas doses de CS inalatório por
curtos períodos de tempo. Entre os corticosteróides inalatórios disponíveis
em nosso meio, temos:
- Dipropionato de beclometasona (Beclosol 250 ®,
Clenil F ®)- 250 mcg/ inalação)
- Flunisolida (Flunitec ® 250 mcg/inalação)
- Fluticasona (Flixotide ® - 50 e 250 mcg/inalação)
- Budesonida (Pulmocort ® 200 mcg/inalação - pó)
Drogas antiinflamatórias não-hormonais
Têm mais efetividade na asma leve.
Cromoglicato de sódio: É uma droga não-esteróide que atua na asma. Atua
estabilizando e impedindo a liberação de mediadores das membranas dos
mastócitos. A administração profilática do cromoglicato de sódio (Intal
spray ® - 2 "puffs" 6/6 h) inibe a fase precoce e tardia da constrição das
vias aéreas e obstrução aguda pós-exercício, ar frio e dióxido de enxofre.
É uma importante terapia para o tratamento da inflamação das vias aéreas. O
cromoglicato de sódio parece não ser efetivo na inibição da asma noturna.
Um derivado do cromoglicato é o nedocromil sódico que age através da
inibição dos canais de cloro e consequentemente impedindo o afluxo de Ca
intracelular que permite a exocitose de mediadores dos mastócitos, ou seja
estabilizando as membranas citoplasmáticas. - Nedocromil sódico (Tilade ®)-
4mg (2"puffs"), 2 a 4 vezes por dia.
Cetotifeno: Outra droga profilática com atividade anti-histamínica (Asmen
®; Zaditen ®). Parece ser mais efetiva na asma leve e necessita de 4 a 12
semanas para mostrar algum efeito clínico significante.
Resumo da Farmacologia Clínica dos corticosteróides:
Se os sintomas asmáticos ocorrem com freqüência, ou se a obstrução
significativa do fluxo de ar persiste, a despeito da terapia com
broncodilatadores, devem-se iniciar os corticosteróides inalados. Para
pacientes com sintomas graves ou obstrução grave do fluxo de ar, o
tratamento inicial com corticosteróides orais (prednisona, 3 semanas) é
apropriado. Uma vez observada a melhora clinica, deve-se iniciar o
tratamento com corticosteróides inalados, devendo ser a dose oral ser
reduzida o mínimo necessário, a fim de controlar os sintomas. Para
pacientes com sintoma mais leves, mas que ainda são inadequadamente
controlados com o uso de broncodilatador inalado quando necessário, os
corticosteróides podem ser iniciados por via inalatória.
Em pacientes cujos sintomas são inadequadamente controlados por uma dose-
padrão de corticosteróide inalado, a adição de um agonista dos receptores
beta inalado de ação prolongada (salmeterol, formoterol) é mais eficaz do
que aumentar duas vezes a dose do corticóide inalado. A melhora dos
sintomas clínicos e do fluxo máximo é habitualmente imediata e duradoura.
Em pacientes que recebem esse esquema de tratamento combinado, é importante
fornecer informações explícitas sobre a necessidade de utilizar um beta-
agonista inalado padrão, de ação curta, como o albuterol, para alívio dos
sintomas agudos. É importante também que o paciente não interrompa o
corticosteróide inalado, mantendo apenas o beta-agonista de ação
prolongada, visto que as exacerbações não conseguem ser evitadas com
monoterapia. Por esse motivo – e visto que os agonistas beta de ação
prolongada parecem instensificar as ações locais, mais não sistêmicas, dos
corticosteróides inalados – foram desenvolvidos inaladores contendo ambos
os fármacos.
Agentes Broncodilatadores
Beta-adrenérgicos agonistas
Têm seu uso descrito desde o início do século, são drogas que relaxam a
musculatura das pequenas vias aéreas e inibem a liberação de mediadores dos
mastócitos e basófilos, bem como melhoram o batimento mucociliar. Podem ser
usados por via oral, injetável ou inalatória (Aerolin spray ®; Aero-Clenil
spray ®; Berotec spray ®; Brycanil Turbuhaler ®-pó). A via preferencial de
utilização é a inalatória. Os beta-agonistas são drogas de escolha na fase
aguda da asma e na prevenção do broncoespasmo induzido pelo exercício.
Podem ocorrer reações adversas envolvendo principalmente o sistema
cardiovascular (queda do nível sérico de potássio ou estimulação direta do
miocárdio). Nos últimos três anos vêm se acumulando dados na literatura
associando pior controle da asma com o uso regular de beta-2 estimulantes,
contudo ainda são necessários mais estudos para comprovação dessas
observações.
Na última década foram introduzidos os beta-2 adrenérgicos de longa duração
(12 horas): salmeterol (Serevent spray ®; Serevent Rotadisks ® e Formoterol
(Foradil ®), que têm se mostrado bastante eficientes no controle
sintomático, particularmente nos casos de asma noturna.
Metilxantinas: Usadas desde os anos 1920, a teofilina é a principal xantina
usada no tratamento da asma; é um broncodilatador com efeitos também
extrapulmonares; faz aumentar a contratilidade da musculatura estriada e
desta forma reduz a fadiga muscular respiratória. Uma outra forma de
apresentação é a teofilina-etilenodiamina (aminofilina- Aminofilina ®, na
apresentação de 100 e 200 mg), que corresponde a 85% de teofilina anidra.
In vitro, a teofilina inibe a fosfodiesterase, uma enzima que catalisa a
quebra do AMP-cíclico. As xantinas inibem várias isoenzimas do grupo das
fosfodiesterases, hoje sabemos que algumas isoenzimas tais como as III e IV
são importantes no broncoespasmo e no processo inflamatório da asma, de tal
sorte que a inibição dessas isoenzimas tem também um papel
antiinflamatório.
A dosagem de teofilina é muito criteriosa e deve ser ajustada a cada caso,
como nos pacientes cardíacos, hepatopatas, fumantes, crianças e obesos, bem
como em pacientes em uso de fenobarbital, rifampicina e fenantoína. Por
isso se recomenda monitorizar a concentração de teofilina sérica em
pacientes que tenham indicação de uso prolongado. Quando usada em
associação com doses usuais de beta-agonistas na forma inalatória, a
teofilina pode provocar broncodilatação adicional.
Atualmente temos à disposição as teofilinas de ação prolongada de 100, 200
e 300 mg (TalofilinaR; Teolong ®; Teofilina ® ), assim como as aminofilinas
de longa duração (Eufilin ®) e a bamifilina (Bamifix ®) nas dosagens de 300
e 600 mg, com menor incidência de efeitos colaterais gástrointestinais.
Anticolinérgicos
A terapia anticolinérgica é a mais antiga forma de broncodilatadores para
asma. Quando inalada, produz broncodilatação pela redução do tônus vagal
intrínseco das vias aéreas. Bloqueia também o reflexo de broncoconstrição
causado por irritantes inalados. Os anticolinérgicos perdem sua importância
devido a seus efeitos colaterais como ressecamento da secreção
respiratória, visão borrada e estimulação do sistema nervoso e cardíaco.
Embora a atropina seja o protótipo de agente anticolinérgico, ela é usada
infreqüentemente porque é facilmente absorvida no trato respiratório e
digestivo e está associada a indesejáveis efeitos adversos sistêmicos.
Contra-indicados em glaucomatosos e portadores de hipertrofia prostática.
Outro derivado anticolinérgico é o brometo de ipratrópio (Atrovent ® -
solução para inalação:0,250-0,500 mg/20-40 gts/ 1-2 ml a cada 4 ou 6
horas), com pouca biodisponibilidade quando inalado, e por isso tem poucos
efeitos atropínicos.
Resumo da farmacologia clínica dos broncodilatadores
Os pacientes com asma leve e sintomas apenas ocasionais não necessitam de
mais do que uma agonista dos receptores Beta inalado (por ex.: albuterol)
numa base de "quando necessário". Quando os sintomas exigem inalações
freqüentes, ou se surgirem sintomas noturnos, torna-se necessário um
tratamento adicional, de preferência com antiinflamatório inalado, como
corticosteróide. Hoje em dia a teofilina é reservada, em grande parte para
pacientes cujos sintomas permanecem precariamente controlados, a despeito
da combinação de tratamento regular com agente antiinflamatório inalado e
uso de agonista beta2 quando necessário. Se a adição de teofilina não
conseguir melhorar os sintomas, ou se os efeitos adversos se tornarem
desagradáveis, é importante determinar os níveis plasmáticos de teofilina
para verificar se estão dentro da faixa terapêutica.
Anticorpos Monoclonais Anti-IgE
Uma abordagem totalmente nova para o tratamento da asma explora os avanços
da biologia molecular na produção de anticorpos anti-IgE, a partir de uma
coleção de anticorpos monoclonais produzidos em camundongos contra o
próprio anticorpo anti-IgE, foi selecionado um anticorpo monoclonal que
parece estar dirigido contra a proção da IgE que se liga ao seu receptor
nos mastócitos e em outras células inflamatórias. O omalizumab (mab anti-
IgE) inibe a ligação da IgE aos mastocitos, porém não ativa a IgE que está
ligada a essas células, eportanto, não provoca desgranulação dos
mastócitos. Nos camundongos, o anticorpo também parece inibir a síntese de
IgE pelos linfócitos b. O anticorpo murino foi geneticamente "humanizado"
ao substituir todos os seus aminoácidos, à exceção de uma pequena fração,
por aqueles encontrados em proteínas humanas. Esse anticorpo não parece
causar sensibilização quando admistrado a seres humanos.
Os estudos realizados com omalizumab em voluntários asmáticos mostraram que
sua asministração por um período de 10 semanas reduziu os níveis
plasmáticos de IgE para valores indetectáveis e diminuiu significativamente
a magnitude das respostas broncoespásticas, tanto tardia quando inicial à
estimulação antigênica. Os estudos clínicos realizados demonstraram que a
injeção intravenosa ou subcutânea repetida da MAB anti-IgE diminuiu a
gravidade do asma e reduz a necessidade de corticosteróides em pacientes
com doença moderada a grave, particulamente aqueles com fator precipitante
antigênico ambiental bem definido, além de melhorar os sintomas nasais e
conjutivais de pacientes com rinite alérgica perene ou sazonal.
